东汉末年，爆发了遍及全国的大规模战乱，之后一直到隋朝重新统一南北的近400年时间中，除西晋的短暂统一外，中国始终处于分裂割据的状态，位于南方的政权无法通过传统的陆上丝绸之路与西方各国进行交往，于是海路成为其重要的联系方式。在这样的背景下，海上丝绸之路进一步发展起来，造船技术、航海技术都得到了提高。同样，位于今伊朗、西亚地区的安息帝国兴起后，因其地处大秦与汉之间的地理优势，长期垄断、阻碍大秦与汉之间的贸易。据《三国志》记载，大秦“常欲通使于中国，而安息固其利，不能得过”[7]。在陆路交通不能正常进行的情况下，大秦只能取道海上与中国通商，用自己出产的宝货等奢侈消费品换取中国的丝绸。

东汉末年，一直到北魏统一北方，北方一直战乱频仍，社会经济遭到严重破坏，人民的生命财产受到极大的摧残。同时期的南方，则相对安定，中原人民为躲避战乱，纷纷向南方迁徙，充实了南方的劳动力，使得南方大片地区得到开发，社会经济得到发展，提供了更多的剩余产品，海外贸易在此基础上迅速发展。瓷器和丝绸成为南朝时期外销的重要物资。

六朝政权立国东南沿海，特别重视发展水上交通，“以舟楫为舆马，以巨海为平道”[8]。孙吴政权重视造船事业，在建安郡（治今福建建瓯）设立建安典船校尉一职，专门负责造船。在沿海多个地方建立造船基地。据学者研究，在这种政策的推动下，孙吴政权曾建造过能容纳3000人的“大舡”。西晋灭掉孙吴后，接收的船只超过5000艘，反映了南方造船事业的规模庞大。据万震《南州异物志》记载，孙吴的海船在南海一带航行，用木片对航速和航程进行测算，充分反映了当时中国航海技术的水平。

在这一时期，随着海上交往的频繁，越来越多的外国人通过海路来到中国，他们带来各种各样的域外珍奇物产。很多外国人就聚集在中国的南方港口城市。据《三国志·士燮传》记载，当时岭南的地方长官出巡，“胡人夹毂焚烧香者，常有数十”[9]。孙权黄武五年（226），大秦商人秦论来到交趾，再由交趾到达孙吴都城武昌（今湖北鄂州），孙权对这些远道来使非常重视，亲自接见。秦论在中国活动了8年，回国时，孙权派官护送。据学者研究，东汉、三国时期，我国史籍中的大秦，多指埃及或者以埃及亚历山大城为代表的罗马帝国东部地区。据《艺文类聚》记载，西晋武帝太康二年（281），大秦国使臣进献珍奇，经过广州，“众宝既丽，火布尤奇”[10]。到了东晋，印度洋沿岸及东南亚国家直接来岭南贸易者不断增加。据《晋书》记载，东晋孝武帝太元三年（378），朝廷颁布诏书称：广州的“夷人”以铜制的鼓为珍贵的宝物，但广州境内又不产铜，于是无论官府、私人、商贾都贪图巨额利润，把铜钱运到广州，卖给“夷人”，方便他们铸成铜鼓。朝廷颁布诏书是为了禁止这种导致铜钱外流的犯禁举动，但也说明在东晋时，有很多域外的商人来到广州进行贸易，包括这种非法交易，说明航线的畅通。在南朝时期，与海上诸国的联系进一步加深。刘宋元嘉五年（428），狮子国（今斯里兰卡）国王给刘宋皇帝的书信中称：两国“山海殊隔，而音信时通”[11]。南朝刘宋和萧齐时，有10多个海外国家通过海路来到中国。据《南齐书·东南夷传》记载，萧齐明帝永泰元年（495），林邑王诸农，亲自坐船来华，“海中遭风溺死”[12]。萧衍建立梁朝之后，定期航海来朝贡的国家，超过了前代的数量。

孙权时，宣化从事朱应和中郎将康泰受命出使扶南，很多学者认为这一举动的意义可以与西汉时期张骞通西域相比。朱应和康泰出使扶南时间长达10多年，访问了今天东南亚地区的众多国家。他们返回后，综合其见闻，著成《扶南异物志》、《吴时外国传》等书，可惜现在已经亡佚。《梁书·海南诸国传》依据的主要史料是康泰的《吴时外国传》，里面记载“海南诸国，大抵在交州南及西南大海洲上，相去近者三五千里，远者二三万里，其西与西域诸国接”[13]，说明朱应、康泰等人扶南之行所经历，是今天的东南亚和南亚地区。

由于长年在南海海域航行，中国的水手、商人、水师对所经海域的了解日益加深。从汉朝开始，中国文献中用“涨海”来称呼南海，东汉人杨孚在《异物志》中记叙：“涨海崎头，水浅而多磁石。”三国时吴国人谢承所撰《后汉书》中记载曰：“交趾七郡贡献，皆从涨海出入。”康泰的《扶南传》中讲述说：“涨海中，列珊瑚洲，洲底在盘石，珊瑚生其上。”三国时人万震的《南州异物志》中提及汉代从“句稚国”（约在今马来半岛）：“东北行，出涨海，中浅而多磁石。”这些记载都说明中国的水手已经认识到南海的岛礁是由珊瑚礁构成的，船只航行经过，遇到礁滩不幸搁浅，就像被磁石吸住一样，从另一方面证明了中国先民对南海地理的熟稔。

通过与东南亚、南亚各国的海上交通，中国人对这些地区地理的了解也在逐步加深。从三国时期开始，记载域外资料的书籍数量猛增，在唐朝初期撰修的《隋书·经籍志》中，就记录有多部记述域外知识或行记的书籍：沙门释智猛著《游行外国传》、释昙景著《外国传》、释法盛著《历国传》、无名氏著《大隋翻经婆罗门法师外国传》、无名氏著《交州以南外国传》、无名氏著《日南传》、无名氏著《林邑国记》、无名氏著《诸番风俗记》、无名氏著《诸番国记》等。刘宋时僧人竺枝在《扶南记》中谈到“安息国去私诃条国二万里，国土临海上，即《汉书》天竺安息国也，户近百万，最大国也”[14]。安息即波斯，因汉朝中国人了解其情况时处于安息王朝统治下，所以得名。南北朝时，波斯已在萨珊王朝统治之下，但中国人还是习惯于称其为安息。《扶南记》中的“私诃条国”，是巴利语狮子国的音译，即斯里兰卡，竺枝知道安息的国土临海，而狮子国位于海岛上，所以这里说的“二万里”应该是海路，说明竺枝已经了解从印度次大陆地区到波斯湾的海路。

东汉瓦解以后，由于战乱频仍，人民的生命、财产安全无法得到保障，常常有朝不保夕，前途渺茫之叹，有寻求精神寄托的内在诉求，所以宣扬因果报应、修行来世的佛教在中国各地迅速传播，汉地对于佛教教义的寻求不断增长。伴随着海上丝绸之路的开通，随商船往来中国和海外的僧人开始增加。西晋时候，天竺僧人耆域和迦摩罗先后乘坐商船到广州传播佛法，并在广州建造了三归寺和王仁寺。梁武帝听说扶南有一丈二尺的佛发，特派沙门释云宝前去迎接。汉地僧人亦纷纷前往西域乃至天竺探寻佛法。在这些僧人中，以法显最具代表性。

法显俗姓龚，平阳（治今山西临汾附近）人。后秦姚兴弘始元年（399），法显从长安（在今陕西西安）出发，西行求法，循河西走廊，穿过塔克拉玛干大沙漠，翻越高峻的帕米尔高原，经中亚各国，最终到达印度河流域和恒河流域，在印度学习梵文，拜访名僧，抄写经律。刘宋义熙五年（409），法显离开古印度东北部著名海港多摩梨帝国出海东归，乘坐商人的大船向西南方向航行，得冬初信风，昼夜14日到狮子国。多摩梨帝国在今天印度加尔各答西南，从加尔各答到斯里兰卡，乘船14个昼夜，这是当时印度洋航海速度的宝贵史料。法显在狮子国停留了两年，有一次偶然在当地看到一把中原出产的白绢扇，思乡之情引得泪流满面。义熙七年（411）八月间，法显乘一艘可载200人的大型商船启程，在路上又遇到大风，在海中漂泊13个昼夜后，在一个小岛上停泊修复船只后，继续航行；可能是受大风的影响，商船偏离了航向，90天后到达耶婆提（约在今苏门答腊岛或爪哇岛）。法显在耶婆提上停留等候季风，义熙八年（412）春，法显搭乘一艘大型商船，向广州启航，在途中再次遇风，未能停靠广州，七月间，最终到达青州长广郡的牢山（今山东青岛崂山）上岸。回国后，法显将其旅途见闻写成《佛国记》（又名《法显传》）一书，记录了古代航线、船舶、航海技术、海上贸易等方面的资料。

与法显类似，在南北朝时期，西行求法的僧人有很多是从陆路启程，经中亚到达印度，然后取道海路回国。如西凉僧人智俨和高昌僧人道普，他们也是在青州登陆。幽州的李勇也是沿陆路向西到天竺求学，最后在南天竺乘船到广州。这些北方僧人对海路并不熟悉，但到了印度后，明显感受到海路交通的频繁与便利，于是便舍陆乘船。在同时期，外国僧人来华，也有很多是沿海上丝绸之路而来，如中天竺僧人求那跋罗于元嘉十二年（435）到达广州，西天竺僧人拘那陀罗（真谛）于萧梁中大同元年（546）泛海经过狼牙修（在今马来半岛）、扶南（在今中南半岛），到达南海郡（治今广东广州）。被后世尊奉为禅宗之祖的南天竺人菩提达摩，也是从海路来到中国的。除此之外，扶南僧人也有乘船来到中国的，如伽婆罗（僧养）、曼陀罗（宏弱）等。

法显在《佛国记》中记述，海中“多有抄贼”，如果遇到，那么就会人货全无。海盗数量众多，在另一方面证明了海上贸易的繁盛。

随着交流的日益频繁，中国与印度等地的经济、文化交流达到新的高度，除佛教文化外，还有物产、技术、学术的交流。中国的丝绸、纸、钢等都传入印度。而在中国僧侣学习梵文，翻译佛经的过程中，逐渐发展出汉语的语音学。印度的天文学、医学、星象历算、地理知识都传入中国，促进了中国文化的补充和发展。

在长期文化交流的基础上，汉文史籍中记录了丰富的关于中国与东南亚、印度洋地区国家之间关系的史料，还包括当地历史、风土民情、物种土产、商业贸易、地理交通、佛教和其他宗教的传播、文化艺术等资料。由于古代印度的宗教兴盛，思辨体系发达，神话兴盛，历史撰述并不发达，所以关于古代南亚、东南亚地区的历史，大量存在于中国的正史、杂史、私人著述、法显等人的行记，以及慧皎的《高僧传》等著作中。汉文典籍成为研究古代南亚、东南亚地区历史的史料宝库。