李秀成自鄂南撤军，仍按原路南走江西，绕开东面的安庆战场。当时陈玉成正在安庆和周边桐城、集贤关和菱湖等地苦斗，他虽得到来自天京的洪仁玕、林绍璋军和来自芜湖的黄文金军等支援，但兵力颇不足，战斗力亦弱，迫切需要李秀成大军东进相助。李秀成却熟视无睹，令时人不解，更令后人难解。按常理说，李秀成应该是按计划继续围攻武昌，须知当时武昌空虚，防军寥寥，胡林翼回到省城，也因危机日重，肺病加剧，精神大为委靡。李秀成围攻，十有九克；即使不能攻克，也能逼使安庆围军回救，令湘军陷于两面作战的境地，而减轻安庆战场的负压；即使李秀成大军撤离武昌外围，在安徽、江西边境活动，也可威胁与牵制湘军，减轻安庆战场负压。
李秀成却是计不及此，有悖于军事规则。他的脱离安庆战场，正是一个战略性的大错误，连李世贤也说：“上年我军不守徽省，而走入浙江是第一失着。”（《侍王李世贤密札》，王崇武、黎世清译，《太平天国史料译丛》第33页）
洪仁玕由此与李秀成行文：
自古取江山，屡先西北而后东南，盖由上而下其势顺而易，由下而上，其势逆而难。况江之北，河之南，自古称为中洲鱼米之地，前数年京内所持以无恐者，实赖有此地屏藩资益也。今弃而不顾，徒以苏杭繁华之地，一经挫折，必不能久远。今殿下云有苏浙可以高枕无忧，此必有激之谈，谅殿下高才大志，必不出此也。夫长江者，左号为长蛇，湖北为头，安省为中，而江南为尾。今湖北未得，偏安徽有失，则蛇中既折，其尾虽生不久，而殿下之言，非吾所敢共闻也。
据洪仁玕后来称，李秀成收到他的信后，基于安庆失陷后的太平天国危机加剧，也有所感：“后忠王覆以，特识高见，读之心惊神恐。但今敌无可败之势，如食果未及其时，其味必苦，后当凛遵云云。”（《洪仁玕供词》）
可是此时已经晚了。
1861年7、8月之交，就在太平天国与湘军于安庆围攻反围攻的犬牙交错时，李秀成大军却乘隙陷进清军防务空虚的江西，由义宁走高县、武宁、奉新、新昌。8月14日逼近瑞州，后闻鲍超军赶来，为避免交锋，遂退出瑞州地区，指向临江。8月24日，由临江渡赣江，屯扎樟树镇。29日，李秀成亲率大队人马渡过赣江、围攻丰城。由他称为宗弟的李恺顺、李恺运后军，为从安徽前线赶来的鲍超部拦劫于丰城对岸。李秀成军无水军掩护，唯有的便桥也为当地民众折毁。鲍超获胜，李秀成供词称己部伤亡几十人，但曾国藩向皇帝奏报却说是斩杀太平军七千人，在后来送往军机处的供词修改本里也是从李秀成说，可见他于供词修改也有疏漏了的。
李秀成大军过赣江后，即围攻抚州城。9月8日鲍超军赶至，李秀成乃解城围，走安仁至贵港、湖坊、河口（铅山）地区。鲍超军也未及追赶，盖已由曾国藩调援赴安庆前线。鲍超中途得悉安庆已攻陷，又重新赶来，9月18日再抵抚州。
李秀成大概在此时也得悉安庆失陷的耗息。
安庆失陷，是太平天国事业的一大转折点，自后，太平天国为自己拉起了丧钟，走向了没落和灭亡。
李秀成拥有大军，作为援救安庆战略的主要执行者是要负很大责任的。
太平天国多位军事领袖都参加了救援安庆之役。1861年4月下旬，陈玉成于武昌会师不成，留下三万人马分别镇守黄州、德安、随州和蕲州，自引军五万人马回师集贤关，与曾国荃围军一个反包围。陈玉成又调留守天长、六合的李秀成部吴定彩、黄金爱、朱兴隆等军听用。
定南主将黄文金军由芜湖来援。辅王杨辅清军由宁国府来援。前军主将吴如孝由庐江至桐城来援。洪秀全从天京派出洪仁玕和璋王林绍璋率天京防军来御。
只有李秀成和李世贤两支拥有兵员最多、战斗力也强的部队，却没有来到安庆战场，参加大会战。当时李秀成大军已走在江西瑞州，李世贤在江西乐平，正向浙江行进。
曾国藩、胡林翼的湘军全力以赴攻取安庆，他们仗着有广阔的后方，源源不断的援军、粮食，且拥有一支由杨载福统带的水师控制安庆城南长江江面，承担接应和运输的重任，拦劫太平天国船艘。
太平天国各路援军多战斗力差，特别是来自天京的洪仁玕、林绍璋部，是天京馆衙和诸王牌刀手拼凑，乃乌合之众，不堪一击。而更重要的，在内线作战，粮食供应不上，安庆城内守军粮食早已困乏，集贤关内外也无粮供应，非常影响作战的持久，所以胡林翼认定：“我军米粮军火不绝，狗逆关内关外，城内城外之贼必难久支十五日”，“贼无粮而我有粮，贼不能久而我能久。”（《胡林翼书牍·复多都护》）
各路太平军援军屡战屡败，不堪一击。
7月，正是李秀成大军逼近武昌时，安庆湘军大为震动，前敌总指挥、湖北巡抚胡林翼离开太湖前线指挥部，赶回武昌。可是李秀成却虚晃一枪，撤兵南返江西，远离武昌了。此后不久，安庆菱湖太平军南北营垒尽失，吴定彩战死，余部因无粮撤回城中。城中也多日断粮，陈玉成派小船装粮接济，都被湘军水师缴获，原有外国商船以高价出售粮食，亦为湘军以更高价售去，断了接济。城里发生人吃人的惨剧。连陈玉成的母亲也说：皮箱已煮吃完了，草根亦无有了。
9月5日，安庆终因在弹尽粮绝援断，为湘军水陆攻陷。
曾国荃率湘军主力乘势东下，天京再次被围，此后，随之陈玉成大军覆灭，陈玉成被俘杀害，李秀成将在天京下游独力支撑太平天国了。