汉更始二年（24年）冬，赤眉军首领樊崇率兵入颍川（今河南禹县），所向披靡，但兵疲厌战，都想东归。樊崇担心众人东归心必散，于是决定攻打长安，挟刘盆子以为号召，此举是想挟刘氏为帝而自尊。于是将其众分为两部分，樊崇与逢安为一部，自武关入；徐宣等一部，自陆浑关（今河南嵩县境内）入，以会师关中攻长安。此时更始之兵为巩卫关中也分为两部分：一部由讨难将军苏茂统率，据弘农（函谷关），以抗拒赤眉军；一部由比阳王王匡、淮阳王张邛统率，守河东以抗拒刘秀的将领邓禹。赤眉军二路乘更始部署之机，而从陆浑关入关中。

当光武帝刘秀在河内时，已经得知赤眉军入关的消息。只因当时河北还未平定，就一面命寇恂守河内，而自回河北，扫**群贼；又一面派邓禹率精兵2万西进，夺取河东安邑，相机窥取长安。邓禹军的编组如下：以韩歆（原河内太守，以河内投降刘秀）为军师，以李文、李春、程虑为祭酒（官名——僚属），冯愔为积弩将军，樊崇（与赤眉军领袖非同一人）为骁骑将军，宗歆为车骑将军，邓寻为建威将军，耿??为赤眉将军，左于为军师将军。更始三年（25年，即建武元年）正月，邓禹军进攻箕关（今河南济源县王屋山南），更始河东都尉守关抗拒邓禹。邓禹攻打了十天，才攻破该关，获辎重千余辆，遂进围安邑。但围攻安邑数月都没能攻下（这时冯异在孟津致洛阳李轶书，劝令归附光武帝），更始就派大将军樊参，带数万人渡大阳（今山西平陆县南茅津渡口）救安邑，邓禹派各将在解南（今解县南）迎击，大破敌人援兵，并斩樊参。于是王匡率成丹刘均等10余万（实际上是3到5万人），再次驰救安邑，进击邓禹军，邓禹军大败，邓禹的将领樊崇战死。是日到日暮战斗才结束，邓禹的军师韩歆及各将领，看到兵势已挫，都劝邓禹乘夜撤走，邓禹不听。第二天（六月二十六日），王匡等休兵休战，邓禹因此得以整顿所部，准备再战。六月二十七日，王匡以全军出击，进攻邓禹，邓禹令军中不得妄动；到王匡军进到营下，邓禹则令诸将突然出其不意，进行全面反击，因此大破王匡军。王匡等皆弃军逃走，邓禹率轻骑急追，遂擒王匡将领刘均、河东太守杨宝以及中郎将弭强等，皆斩之，所获兵器不可胜数，河东遂被平定。邓禹以李文为河东太守，全部更置属县令以资镇抚。王匡、张邛等奔还长安。

东汉建武二年（26年）正月，赤眉果然不出邓禹之所料，在长安粮尽、大肆焚掠之后，引兵西走，号称兵众百万。自扶风转掠城邑，向北入安定、北地二郡。邓禹在赤眉军离开长安西走时，即引兵南趋长安，乘长安空虚之机，进入并占据了长安。九月，延岑也从陈仓（今陕西宝鸡县东）向长安进发，与邓禹在蓝田发生激战，邓禹军被打败，退据云阳（今陕西三原县西），长安城落入延岑之手。是月，赤眉军欲引军西上陇地，被隗嚣的将领杨广所阻击，被打败，随即又被杨广追到乌氏泾阳（今甘肃省平凉县西及以北地区），赤眉又被打得大败。旋即赤眉军向南进军到番须（今陕西陇县西北），又遇上大雪，士兵被冻死的很多，于是赤眉军又向东进军；邓禹派兵在郁夷（今陕西陇县西）迎击，反而被赤眉军打败，这样赤眉军就又进入长安城。延岑在赤眉军东归时，也避开了赤眉军，退居到屯陵（长安南50里），赤眉当即派遣逢安袭击延岑，赤眉军战死的达10多万。正当这时，邓禹也进兵乘虚袭击长安，但恰好遇到赤眉军的后队谢禄的军队到达，又被赤眉军打败。至此，光武帝刘秀以邓禹与赤眉军之战，一再无战功，不能攻取长安，而三辅郡县大姓，各自拥众自重，邓禹又不能平定，于是就于同年十一月召回邓禹，另外派遣冯异来代替邓禹。这时，铜马、青犊、尤来诸余贼，又在上郡立孙登为天子；孙登虽然很快投降光武帝刘秀，但是可以说明当时平陕以西的混战状态。所以说光武帝派邓禹乘赤眉西入关之机，以窥取长安的计划，至此全告失败。

赤眉军在崤底惨败，余众10万多人，东走宜阳。光武帝就亲自率领六军，严阵以待，赤眉军遂不战而降。赤眉军从更始二年冬，由颍川向关中进军，到全部投降光武帝刘秀为止，共经历二年多的时间，终被刘秀灭掉。随后，冯异奉光武帝之命平定关中，攻取了长安。