万历十年（1582）的六月二十日，张居正积劳成疾病死在任上，终年五十八岁。
张居正自当首辅以来，无论寒暑均无休息，每天工作十几个钟头。这种工作狂，纵是钢筋铁骨也撑持不住。在张居正病危期间，神宗曾探望他，说了一句动情的话：“先生操劳国事用心尽力，朕无以回报，只是照顾你的子孙。”这句话，神宗说过多次。八年前说这句话时，他是真心的。张居正临终时他再说这句话，便是违心的了。
万历十年的春节刚过，张居正就发觉身体不适，郎中诊断为“痔疾”，其实就是今天的直肠癌，而且是晚期。张居正强忍巨大的疼痛，坚持处理政务，实在坚持不住，便向神宗写疏乞求致仕，以便骸骨回乡。但神宗不同意，其因是他的母亲李太后态度坚决。李太后恳切挽留张居正，她对张居正说：“先生有师保之责，与诸臣异，其为我朝夕纳诲，以辅台德，用终先帝凭几之谊。”神宗不能违背母亲，也非常坚决地挽留张居正。
张居正数度乞休不得，甚至他向神宗陈述自己“血气大损，数日以来，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移”时，神宗除了命太医调治，仍婉言慰留。此情之下，张居正知道生还故乡已不可能了，于是神情凄怆，病重时，他写过一首《病怀》：
白云黄鹤总悠然，底事风尘老岁年。
自信任公沧海客，敢希方朔汉庭仙。
离居可奈淹三月，尺疏何因达九天。
独坐书空不成寐，荒芜虚负北山田。
此时的张居正，盼望归田不再只是姿态，而是真正的悲情流露。但是，故乡的白云黄鹤，江陵的亲友故旧他是再也看不到了。在病危期间，张居正已无法坐立或仰卧，他每日趴在病**，靠参汤维持一点力气，他用干枯颤抖的手握着笔，仍在艰难地批复各类公文，他是真正的“鞠躬尽瘁，死而后已”。
张居正死后，倍极哀荣。神宗“怆悼辍朝”，赐给张家搭建丧棚用的白布五百疋，大米二百石；两宫皇太后也赐给孝布二百疋，大米二百石。神宗还与亲弟弟潞王合赠银子二千三百两、香油一千斤、香烛一千对、薪柴一万斤……朝廷特许在京城设祭坛九座，供官、民吊唁，因致祭的人太多无法容纳，后又增设七座祭坛。这在明朝，可以说是空前绝后唯有的一例。当张居正的灵柩离开京城运回故乡时，京城百姓都涌上街头送行，沿途都摆满香案。这种盛况，与1976年周恩来逝世时“十里长街送总理”的盛况，庶几相近。
张居正在世时，与冯保二人在李太后支持下，对神宗管束甚严。神宗长大之后，对两人的挟制非常不满。张居正死后，他立即采取行动，解除了冯保的职务并抄家。剪除“大伴”之后，神宗下诏“冯保欺君蠹国，罪恶深重，本当显戮。念系皇考付托，效劳日久，故从宽着降奉御、发南京新房闲住”。冯保保住了一条命，但到南京后，上吊自尽。他被抄没的家财，仅白银就有两百余万两，相当于中央财政年收入的一半。神宗思忖：冯保并未掌握中枢权力，贪墨钱财就有如此大的数额。那么，当了十年首辅的张居正，其财产岂不比冯保更多？
冯保的倒台是一个强烈的政治信号，官场中的投机分子窥测圣意欲邀巨功。于是，云南道御史羊可立给神宗上了一篇弹劾张居正的奏疏，无中生有地说：“已故大学士张居正隐占废辽府第田土，乞严行查勘。”
神宗收到这份弹劾，立即下达了查抄荆州张府的诏令，并特意挑选张居正的老对头司礼太监张诚与刑部右侍郎丘橓带队前往荆州主持抄家。两人离京之前，已先驰报地方政府，要求立即登录张府人口，封闭房门。可怜张家大小数十口来不及退出，等到张诚、丘橓一行到达荆州打开张府大门时，已过去十几天。张府老小妇孺已饿死十七人，有的尸体已被同样饿急了的家犬咬噬净尽。
兹后，便开始抄家，但结果令“专案组”大失所望，所抄家财不及冯保的十分之一。于是，丘橓分头提审张居正的六个儿子，严刑拷打。大儿子张敬修不胜拷掠，悬梁自尽，死前，咬破指头在自己的布衫上写下血书，为家父辩诬。
同时代人沈德符，在其编著的《万历野获编》中，记录了这一场惨案：
今上癸未甲申间，籍故相张江陵，其贻害楚中亦如之。江陵长子敬修，为礼部郎中者，不胜拷掠，自经死。其妇女自赵太夫人而下，始出宅门时，监搜者至揣及亵衣脐腹以下，如金人靖康间搜宫掖事。其婴稚皆扁钥之，悉见啖于饥犬，太惨毒矣！
对张居正的抄家及清算，导致名曰“万历新政”的改革终告夭折。张居正生前一直不肯离开首辅之位，担心的就是人亡政息。很不幸，他的担心最终变成了现实。清算之后，张居正的亲属子孙官职尽夺，家产尽夺，且多半都被流放到边远山区充军或坐牢。
明代所有的帝王师中，对国家社稷贡献最大的是张居正，对皇帝倾注心血最多的也是张居正。但是，他给家人带来的悲剧也异常惨烈。帝王师中除了方孝孺，摆在第二位的悲剧，应该是张居正了。
张居正死后数百年，对他的争论始终没有平息，尽管崇祯十三年朝廷为张居正彻底平反，但兹后攻击他的言论仍不绝于史。当然，赞扬他仰慕他的人，也代代相继。
在张居正刚刚平反的大明晚期，有一位名叫王启茂的诗人到荆州寻觅张居正旧迹，写了一首《谒文忠公祠》：
袍笏巍然故宅残，入门人自肃衣冠。
半生忧国眉犹锁，一诏旌忠骨已寒。
恩怨尽时方论定，边疆危日见才难。
眼前国是公知否，拜起还宜拭目看。
在所有纪念张居正的诗词中，这一首最好。王启茂是汤显祖的学生，终生布衣。眼看大明王朝气数已尽，社稷飘摇，这位忧患儒生，盼望张居正死而复生，待从头收拾旧山河。但是，这只能是怆痛的呼唤。
2009年10月30日至11月5日于梨园书屋