隆庆六年五月二十六日，穆宗在乾清宫驾崩，享年三十六岁。穆宗死于酒色过度。临死前一天，穆宗将高拱、张居正和刚入阁不到一个月的高仪三人叫到乾清宫内，在病榻前托付后事。

高拱等三人跪在病榻前，听太监宣读遗诏：

朕嗣祖宗大统六年，偶得此疾，遽不能起，有负先皇付托。东宫幼小，朕今付之卿等。宜协心辅佐，遵守祖训，保固皇图。卿等功在社稷，万世不泯。

按明朝通常的说法，凡是皇帝临终前接受托付的大臣，称之为顾命大臣。内阁三大臣同受顾命，这是很正常的事情。但是，关于这份遗诏，还有另一个版本，即在“朕今付之卿等”一句后改成“望与司礼监协心辅佐”。高拱认为，这是矫诏。

当时，在穆宗面前宣读遗诏的是冯保，他当时的职务是司礼监秉笔太监兼东厂提督。司礼监是内廷二十四监局中的最高权力机构。司礼监的第一把手称为掌印太监，余下的尚有三至六名不等的秉笔太监。掌印太监与秉笔太监的关系，犹如内阁中首辅与次辅的关系。所以，掌印太监俗有“内相”之称。冯保是三朝元老，在众太监中不但是老资格，且书法、琴艺都有很深造诣，是太监中的饱学之士。论资格与能力，他早就应该当上掌印太监，但不知为何得罪了高拱。当世宗皇帝时的掌印太监李芳下台后，内廷一连换了两个掌印太监，高拱极力推荐陈洪与孟冲相继担任，为此得罪了冯保。

但冯保是即将登皇帝位的神宗朱翊钧的贴身太监。朱翊钧从来不喊他的名字，而是亲切喊“大伴”。朱翊钧的生母李贵妃对冯保也极为欣赏。因此，随着穆宗的驾崩，高拱的政治生命实际上也走到了尽头。

穆宗病逝的当天，相距不到两个时辰，一份中旨传到内阁，罢免了司礼监掌印太监孟冲，冯保取而代之。所谓中旨，即是不通过内阁票拟而由皇帝直接下达的圣意。

明代的规矩，皇帝的圣旨一定要经过内阁票拟。对某事如何处理，阁臣将拟就的意见另纸抄上送呈，如果皇帝同意，就让秉笔太监用朱砂抄录，俗称“批朱”。有了“票拟”与“批朱”，才是圣旨颁发的正途。这种严格的公文程序，可让内阁与司礼监内外两大权力机构互相制约。一般情况，皇帝很少采用中旨形式。当任命冯保的中旨到达内阁后，高拱气得将旨本接过来狠狠朝桌上一掼，厉声斥责传旨太监：“不经凤台鸾阁，何名为诏？”意思是不经过内阁，这叫什么圣旨。

斯时老皇帝去世，新皇帝尚未登基，按理说没有圣旨。但是，在新老皇帝交接的那段空隙，国事处理一般由内阁首辅出主意，皇后拍板定夺。皇帝发布诏令称圣旨，皇后称懿旨，贵妃称令旨，这三种旨都属于圣旨，都具有绝对权威。任命冯保的中旨，实际由穆宗皇帝的夫人即陈皇后与李贵妃两人联名发出。

高拱于是下决心要驱逐冯保，但谈何容易，在穆宗患病期间，冯保与张居正已订立了政治联盟。

却说张居正与高拱本是志同道合的好朋友。嘉靖后期，两人同在国子监共事，高拱是祭酒，张居正是司业。两人在一些国家大政方针上观点一致，议论起来意气风发，都以相业相许。后来，两人都得到徐阶的提携，先后进入内阁。当内阁辅臣权力倾轧之时，张居正也是支持高拱的，但在徐阶问题上，两人友谊出现裂痕。这一点，前面已作介绍。

张居正同高拱一样，也是不甘久屈人下。当内阁争斗到最后只剩下他们两个时，本已产生嫌隙的两位斗士再也不可能和气一团了。张居正于是选择与冯保订立同盟而共同对付高拱。应该说，冯、张的联手也是高拱的失误造成的。如果他出以公心推荐冯保，不为严惩徐阶而公开指责张居正，这两个人是不大可能成为盟友的。

据说穆宗患病时，冯保就后事处理秘密征求张居正的意见，张居正提了十多条建议，密封起来派自己的秘书姚旷送给冯保。高拱得知讯息，连忙跑出内阁值房追赶姚旷。但六十岁的老头子哪跑得过三十来岁的年轻人，累出一身臭汗却不见人影儿。只得回来哐当一声推开张居正值房的大门，乌头黑脸质问：“我当国，你为何要瞒着我，去跟冯保出主意？”张居正一声不吭。

高拱又使出老招数，通知十几位担任言官的门生到他的家中开会。他布置机宜，让他们写疏给已登基的小皇帝朱翊钧弹劾冯保。他认为自己一呼百应，除掉一个冯保不成问题。谁知事情的结果恰恰相反。