关于世宗生父兴献王的尊号和主祀问题，成为世宗登基初年朝廷的最大事件，后世称这件事为“大礼案”。大礼案双方的主角，便是皇帝朱厚熜与首辅杨廷和。

以今天的观点看，给什么人上什么尊号只是一种文字游戏，于国计民生并无实际的影响。但在明朝就不一样，在忠孝立国的大政方针之下，一个尊号，一个祭祀的规格，一个封赠，往往让人从中看到僭越甚至悖逆的迹象，轻者混淆视听，重者动摇国本。在明代，不要说祭祀皇帝，就是祭祀孔子，也有非常严格的规定。连从祀孔子的人，诸如孟子、朱熹、二程等人，都由皇帝亲自圈定。

明代的首辅，很少从封疆大吏中选拔，几乎所有的首辅，都有主政礼部、吏部的经历。这乃是因为，首辅之职，既要知人、识人、用人，更要懂得典章制度、历朝礼仪。所以说，没有主政过吏、礼二部，便不具备担当首辅的知识结构。

杨廷和作为明朝制度的维护者，当然不能容忍世宗皇帝的有悖于朝廷大礼的私情。所以，他坚决抵制给兴献王上“皇考”的尊号。而且，让朱厚熜入京继位之前，杨廷和与他谈话，让他入继给孝宗，他也是同意了的。但是，登位之后，世宗迅速变卦。这一点，杨廷和不能接受，甚至非常气愤。经过二十余年的积累与三十七天的摄政，杨廷和真正地成为天下文官之首，朝廷部院大臣，几乎清一色都是他的拥趸。这一点，世宗皇帝看得很清楚。但是，由于自己新来乍到，还没有培植起自己的力量，他只能就大礼的问题，耐下心来与杨廷和沟通。

毛澄的奏章，一次次被世宗发还重议，双方陷入僵局。就在世宗执意将生母蒋氏从正阳中门迎进皇宫之中，一直没有公开表态的杨廷和，终于按捺不住，率领内阁蒋冕、毛纪两位大臣，给世宗皇帝上奏疏：

三代以前，圣莫如舜，未闻追崇生父瞽瞍；三代之后，贤莫如汉光武，亦未闻追崇生父南顿君；惟陛下取法二君。

当过两朝帝师的杨廷和，博闻强记，学富五车。如今又拣出舜与汉光武帝两个例子要世宗效法，奏疏虽短，但字字都是惊雷！

看到这道奏疏，世宗像被踹了一个窝心脚，但他也不是逆来顺受的善主。那一天，他端坐文华殿，召来杨廷和、梁储、毛纪三位阁臣，杀气腾腾地说：“凡是对《大义礼》持不同意见的，就是奸邪之徒，其罪当斩！”三人无语。

过了几天，世宗传谕内阁：“兴献帝、兴献后都加‘皇’字。”杨廷和拒不执行，他封还世宗的手敕，并上书恳请辞职。

世宗接见杨廷和并挽留，他不停地给杨廷和加秩晋爵以示羁縻，企图让杨廷和改变主意。杨廷和概不接受，而兴献王尊称为“皇考”之事，亦毫无进展。

嘉靖三年（1524）正月，世宗同意了杨廷和的退休请求，身心俱疲的杨廷和，回到了故乡新都。

他离开北京之时，也就是他的悲剧开始之日。