399年（晋隆安三年），孙恩起兵反晋。

399年，司马元显发客为兵，激起了各郡豪族、依附农民的普遍反对。秋，道教首领孙恩趁机聚众反晋。

孙恩，琅琊人，世代崇信五斗米道。它在浙东政局不安之时，从海上攻-虞（今浙江上虞），杀县令，袭据会稽，杀内使王凝之，举众数万。浙江会稽、吴郡、吴义、义兴、临海（治今浙江临海东南海滨）、永嘉（治今浙江温州市）、东阳（治今浙江金华市）、淳安（治今浙江淳安西北）等八郡响应，孙恩聚集了几十万人，准备进攻建康。晋下令全国戒严，遣卫将军、徐州刺史谢琰督吴兴、义兴二郡军事，率刘牢之指挥的北府兵前去镇压，北府兵连败孙恩军，孙恩率众20万退人海岛。

400年，孙恩复攻上虞，随后击杀谢琰。刘牢之率兵进攻孙恩，孙恩兵败，退人海岛。

401年，孙恩军沿海北上到长江口，攻杀驻防沪渎（今上海市）的晋国内使袁山松。以兵士10余万，船只2000多艘进攻建康。晋廷派刘牢之拦击，双方战于京口，孙恩大败。损失惨重，又一次退人海岛。

402年，孙恩举军攻临海，失败，投海自杀。余众由其妹夫卢循率领，虽接受永嘉太守的任命，但仍不断进攻浙江郡县，均败于刘牢之部下刘裕之手。404年，卢循率众由海道进攻广州治所番禺（今广东广州市），后攻占广州。405年，东晋朝廷正式任命他为征虏将军、广州刺史。