公元前188年（汉惠帝七年）8月，汉惠帝死，吕后开始掌握朝政。

惠帝在位时，吕后虽然颇有权威，以至于杀死了戚夫人和赵王如意，但因为先后有萧何、曹参和陈平等做相国，惠帝又是高祖的太子，她始终未能全面控制朝廷。到这一年惠帝死时，萧何、曹参，以及樊哙等重臣均已不在世，吕后的势力无人能敌。吕后首先掌握住兵权，让他的两个侄子——吕台和吕产，担任宫廷禁军和京城卫队的首领，并先后指定了两个小孩子做皇帝，把皇权牢牢地掌握在自己手中。

惠帝无子，在吕后主使之下，皇后佯装有孕，取后宫美人所生之子，并将此美人杀死。惠帝死，吕后立此子为少帝，实际上是吕后临朝摄政。吕后虽然没有公开称帝，但汉朝实际上并没有皇帝，吕后行使的是皇帝的权力。后来，少帝知道自己的身世以及亲生母被杀，便口出怨言。吕后患之，终将少帝幽杀在宫中，立恒山王刘义为帝，实际上还是吕后手中的傀儡。

吕后虽然不得正式称帝，但由于曾跟随高祖出生入死，加上她的坚韧阴险的性格，得以在牢同控制权力的同时，也将汉初的政治走向，推上了一个新的高度。吕后利用她帮助高祖打天下及诛杀异姓王和功臣的政治经验，在执政的近十年时间内，推出了一些相当得力的政策。比如与匈奴再次和亲，奖励孝悌和力田者，废除挟书令、三族罪和妖言令，以及改变秦朝的士卒戍边的政策，改无限期为一年期等等，都颇具开明政治家的风范。