得知父亲被朱元璋杀死后，驻守在武昌的陈友谅的儿子陈理发誓要为父报仇。但不等他起兵，朱元璋的人马已经把武昌城围了起来。
在率领军队逆流而上时，朱元璋曾赋诗一首，曰：“马渡溪头苜蓿香，片云片雨过潇湘。东风吹醒英雄梦，不是咸阳是洛阳。”从这首诗中，能够看出朱元璋气吞山河的帝王气概。
朱元璋大军抵达武昌城下后，朱元璋命人安营扎寨，把武昌团团围住，又命廖永忠、康茂才筑水寨，断了武昌出城的水路。当陈理听说朱元璋率兵前来攻城时，他忙召大将张定边询问该如何应对。张定边献计屯兵高冠山，以死来拒敌。陈理采纳了张定边的策略，并拨给他两万精兵镇守高冠山。
张定边的策略确实奏效。高冠山在武昌城东，山势险峻，难以攀爬，是一处易守难攻的天然关隘。守住了高冠山，也就守住了武昌城的东大门。面对这一道天然屏障，朱元璋的队伍攻打了数次，皆被张定边击退。为了鼓舞士气，朱元璋在军中发号重赏令。在第二天的攻防战中，傅友德悄悄带着五百名壮士冒着生命危险从后山爬了上去。守兵见有人偷袭，慌忙万弩齐发，傅友德迎面中箭，肋下又中一箭。然而傅友德不但没有倒下，反而激发出更大的杀敌勇气。前来接应的郭兴在乱战之中被砍断了左手，他高喊一声，只用右手继续奋力杀敌。张定边眼见朱军已经杀红了眼，这才明白自己已经在气势上输给了朱元璋。面对如此凶猛的攻势，高冠山已经守不住了。慌乱之中，张定边决定鸣金收兵，躲回了武昌城内。
陈理见已战败，忙问部下如何是好。这时，平素以骁勇著称的陈英杰出来禀奏说：“遥想当年，关云长可以凭借一己之力在千军万马之中斩杀颜良，张翼德可以一人一骑而独挡曹操百万雄师。末将虽然不能与关张二人相提并论，但也愿意以身冒险潜入敌营，取那放牛郎的人头回来，以报主上知遇之恩。”
陈理见部将之中有如此忠勇之人，不禁喜上心头，但他同时又有所担心，于是问道：“我也很佩服爱将你的忠勇之气，但敌军有二十万雄师，将军你只身一人深入虎穴，恐怕是凶多吉少，不知可有什么妙计？”
陈英杰回禀说：“以末将看来，吴军虽然勇猛，但如今他们立营未稳，又兼刚刚大战一场，元气必然有伤。末将认为，当趁对方整顿兵马之时乘虚而入，出其不意，方可成功。”陈理点头称是，又表述了一番对其身家性命的担忧。陈英杰豪迈地说：“如果能够斩杀朱元璋，解了武昌之困，我这身家性命，虽死而无憾。”说罢，君臣之间不禁怅然一番。
这天夜间，陈英杰换上了朱军的服装，怀中揣上利刃，悄悄地混入到了朱军大营。正如他预料，朱军官兵经过连续多日战伐后，需要安歇休养，军中戒备颇为松懈。陈英杰轻易地躲过了几处哨兵，转身来到了主帅营帐。他用刀划开了营帐的背面，只见帐中有一人正坐在灯火之下看书。“想必这人便是那放牛小子朱元璋。”陈英杰想到此处，抽出腰刀，准备入帐刺杀朱元璋。
也是朱元璋命不该绝，他在灯光之下隐隐约约感觉到背后吹过一阵寒风，多年的征战经验使他产生了本能的躲避反应。闪过陈英杰一刀后，朱元璋忙喊道“有刺客”。不等陈英杰刺出第二刀，守在帐前的侍卫已经进帐将其立地斩杀。
第二日，朱元璋命人提着陈英杰的首级前去武昌城下叫阵。陈理见此情景，悲痛欲绝。朱元璋没有强行攻城，他派出了陈友谅的旧友罗复仁入城劝降。陈理自知守城无望，便也识趣地归降了朱元璋。在战胜陈友谅父子后，朱元璋决定挥兵东向淮河地区，他的下一个目标便是盐商贩子出身的东吴王——张士诚。
张士诚率领的起义军，一直是朱元璋的心头之患。相比朱元璋参加红巾起义军的经历，张士诚完全是靠自己的战斗能力和高远谋略打下了一片江山。
张士诚出身私盐贩子，因不满朝廷征收重税而在泰州起义。拉起起义大旗后，张士诚根据自身特点，决定首先在农村地区开始扩张军事实力。在取下泰州城时，张士诚巧用了一计。他先诈降归顺，待到清楚地了解到城内并没有特殊防备后，在天未明时纵火登城。城外驻守的士兵以城上火焰为号，趁着夜色，轻而易举地攻下了泰州。自此之后，张士诚队伍攻城略地的势头一路高涨，先后拿下了高邮、兴化、通州等地区。在站稳根据地后，张士诚很快就在高邮自称“诚王”（吴王，乃是其后改号。因要与朱元璋“吴王”相区别，民间则称张士诚为东吴王，朱元璋为西吴王），定国号为“大周”，改元“天祐”。
当时，以小明王为首的起义队伍定国号为“宋”，另外，徐寿辉也自称为帝，定国号为“天完”。而当时的朱元璋，还只是郭子兴部下的一名普通将领。
所谓树大招风，张士诚的快速壮大，也使他成为元军攻击的一个重要目标。为了一举歼灭张士诚，元朝廷派丞相脱脱率大军亲征，更有西域番军前来助阵。当时，脱脱大军来势相当凶猛，书中记载：“旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者。”张士诚即将与这样一支军队在高邮城外展开生死一战。
张士诚义军大败，无奈之下只好回高邮城坚守不出。脱脱大军先把高邮团团围住，又分出两支军队分别去攻打天长、六合，在此期间还与郭子兴、朱元璋一系的队伍有兵戈接触。好在此时朱元璋并不是被攻打的主要对象，短短交战后，脱脱军团仍旧把主要精力放在高邮城。
转眼间，高邮城已经被围困一月有余，城中粮草开始供应不足，守城的士兵面对日夜不断的攻城队伍也快要撑不住了。在外无援兵、自身又无法突围的情况下，张士诚眼看就要被困死在高邮城中。这个时候，有人建议向元军缴械投降。然而就在危急之际，元朝廷内部出现了争斗，这样脱脱军便不战自退了，张士诚得以解围。
元至正十六年（1356年），张士诚命弟弟张士德以三千人马攻下了平江，其势力范围进一步扩大。此时，朱元璋刚刚在金陵站稳脚跟。尽管他在名义上仍然效忠于小明王，但朱元璋已经在为自己未来的发展思考了。他意识到自身的处境并不乐观，南有陈友谅，北有元军，想要不被前后夹击，他必须结交盟友。于是，朱元璋便把目光转向了张士诚，他致书一封，希望能够与张士诚互相睦邻、和平共处。张士诚在看完这封信后，没有表态，却把来使扣留了。自古以来，两国交兵不斩来使，这是规矩。张士诚把使臣扣留，其言下之意已经非常明显。朱元璋意识到自己不只是被腹背夹击，而是已经被四面围攻了。