当朱元璋自身的军事力量逐渐强大起来后，他曾经亲率大军去攻打本属于陈友谅势力范围内的安庆。怎奈驻军强硬，安庆久攻不下，后又转而攻打陈友谅的老巢江州，并且一举拿下此城。陈友谅仓皇逃往武昌，其部下却有一大批人选择了归顺朱元璋。朱元璋本来是想一鼓作气拿下武昌，此时却意外收到了小明王的求救信息，朱元璋在权衡利弊后仍然选择去营救小明王。这也就给了陈友谅一个喘息的机会。

虽然遭到几次惨败，但陈友谅在武昌城中仍然布防了大量精兵。在得知朱元璋出兵前去营救小明王的消息后，陈友谅马上率兵前来征伐。不过，他选择的第一个目标不是应天府，而是朱元璋占据的另一个重镇——洪都府，并且把洪都府整整围困八十五天。在这场漫长的拉锯战中，陈友谅后方的粮草供给渐渐不足，不得已之下才选择“网开一面”，他东出鄱阳湖，试图引对方前来应战。

为了一举歼灭朱元璋，陈友谅总共率领了六十万人马、数百艘战船前来征伐。尽管出征之心颇盛，但在经过了近三个月的持久战后，这一支庞大的军队已经疲惫不堪，军中又有不少因病而死的情况，所以此时陈军的士气并不高。相比之下，朱元璋带来的人马虽少，但将士们急于解救城中被围困的兄弟们，此时个个都恨不得决一死战。而且，因为要准备长途作战，陈友谅选择的都是大型战船；朱元璋这一方多乘坐小巧灵活的便船。从这两方面来看，陈友谅一方都明显落在了下风。朱元璋也早已经看明了这一点，他采用了一个效法三国东吴的作战方式——火攻。

终于，双方的军队在鄱阳湖上开战了。朱元璋一声令下，军中火炮、火铳、火箭等物一时间纷纷射向陈友谅的战船。与此同时，朱元璋还暗地里派出了一支敢死队，他们驾驶着装满了火药和干芦苇的小船，从陈军背后纷纷驶近后，一把火点燃了船上的干草，顺风把小船从大船缝隙之间摇了进去。霎时间，千万艘连在一起的战船全都变成了火的海洋。陈军此时也不知是该先救火，还是应该积极地备战，亦或者仓皇逃命，所有的将士全都乱成一团。有侥幸从火海中逃生出来的船只，奔着湖口的方向疾驶而去，只要出了湖口，便多了一丝活命的机会。但朱元璋早就派人锁住了湖口，来者必杀之。面对前后夹击，陈军已经毫无生路。

首战告捷，极大地鼓舞了朱元璋大军的士气。这一战，史称鄱阳湖之战。虽然在鄱阳湖遭遇了挫折，但陈友谅并没有就此气馁，他也想到一条火攻的妙计。

陈友谅率领逃出来的部队很快调整了战斗状态，他们选择以巨舟逼进，同时箭弩齐发，使对方的小船没有丝毫靠近的机会。待到两军快要交锋时，陈友谅又命人高举火把，居高临下投掷到小船上。一时之间，火焰又很快在湖面上蔓延开来。只是这一次蔓延的方向是朱元璋这一方，甚至连主帅的指挥船只都陷入了火海中。

当时，陈友谅一方的指挥将领是张定边。张定边并没有打算用火攻歼灭朱元璋，他只是以此来吸引朱军主力，另外暗派了一支精锐队伍直接向朱元璋的帅船冲杀而来。所谓擒贼先擒王，若是能够擒下朱元璋，这场生死之战也就能很快结束。待到朱元璋发现情况不对后，他在左右船只的护卫下急忙掉头。怎奈一时间慌不择路，又兼船大水浅，竟然在离岸不远的地方搁浅了。眼见朱元璋已经被逼上死路，陈军士兵们一拥而上，誓要取下朱元璋的项上人头。

庆幸的是，此时朱元璋身边有两员以死相搏的大将，程国胜和陈兆先。二人见形势不妙，程国胜跪下先请罪，然后说：“古人都说大丈夫应该杀身成仁，臣不惧怕死，唯求死得其所。”说完，他便请求朱元璋脱下衣冠与自己交换，又嘱托陈兆先一定要保住主公性命。说完此话，已经假扮成朱元璋的程国胜面向陈军射来的乱箭，在身中数箭后，仰身栽入鄱阳湖中。陈军见“朱元璋”已经被射杀，也就不再去管船上其他人员的生死。陈兆先趁此机会带着朱元璋悄悄下水溜走，由此朱元璋才捡回一条命。

这边军队一边高呼着朱元璋已死，一边马上转身又投入到了战斗中。朱元璋带来的士兵听说主帅阵亡，大家已经无心恋战，双方的胜负眼见即将分晓。正在这时，前来救援的常遇春乘船赶到。他远远地搭弓射箭，一箭命中陈军帅船上的张定边。

虽然前面已经告捷，但此时再面对常遇春这等勇武之将，张定边心中并没有胜算。又因刚刚受了箭伤，张定边决定马上鸣金收兵，想要主动撤出鄱阳湖的战场。但常遇春的队伍早已经把陈友谅的水军围堵得水泄不通。陈友谅和张定边越是急于从战场上脱身，他们的船只也就越是横冲直撞而没有了章法。常遇春选择了以不动制万动，只是远远地搭弓射箭，把陈军牢牢控制在战场中央。此刻的陈军就像是案板上等待人们随意宰割的肉，丝毫没有抵抗和防御的能力。

在一阵乱箭之中，主帅陈友谅被乱箭射中头部而一命呜呼。张定边见主帅已亡，深知再无死战的必要。他登上一艘大船，命人全力以赴冲向出口处，这才从乱战中捡回一条命。待到脱离了浅水区而进入了长江主干道后，张定边命人全力驶向武昌，他要把主帅阵亡的消息禀告给少主陈理。只要武昌尚在，便有机会为主帅报仇雪恨。