2000年以后，比尔·盖茨开始退居幕后工作——他任命史蒂夫·鲍尔默为微软的首席执行官，自己则为首席设计师。很快，比尔·盖茨完成了权力的平稳交接。在交接的过程中，比尔·盖茨开始在微软的各种会议上保留自己的意见，把精力和时间运用到微软未来的战略决策研究上，而鲍尔默也开始进入自己的角色——将决策权下放给下面的管理层，将懂得管理的人纳入到微软的核心管理团队，逐渐改变了微软以技术组建的管理构架。2006年，盖茨和鲍尔默的权力交接基本完成。2006年6月15日，比尔·盖茨宣布在2008年7月将退出微软公司，届时将会辞去微软首席软件设计师一职，今后将不再参与微软的管理事务。虽然比尔·盖茨在宣布这一消息的时候显得极为镇定，但还是让人觉得有些哀伤。一些员工听到这个消息后，都非常舍不得比尔·盖茨离开，有的员工甚至因此而热泪盈眶。2007年1月30日，比尔·盖茨完成了他作为首席软件设计师的最后一件大事——推出了Windows Vista系统。2008年7月之后，比尔·盖茨将微软最为神圣的首席软件设计师的职位交给了雷·奥茨。

接下来，盖茨就投身到他的基金会和各种慈善活动中去了。不过盖茨表示，即使他离开了微软，也仍然会时刻关注着微软的发展，而且当自己有好的想法或者建设性的意见时，会在适当的时候向微软提出。

2008年6月27日，比尔·盖茨正式退出微软公司，走出了自己近乎完美的商业道路。

退出后盖茨表示：“巨大的财富意味着巨大的责任，现在是时候把这些资源回报给社会了。而回报社会的最好方式就是帮助那些处在困境中的人们。”于是，比尔·盖茨决定把价值580亿美元的个人财产全部捐给比尔与梅琳达·盖茨基金会。在此之前，比尔·盖茨就已经做了长达七年的慈善活动，在慈善活动中投入了超过300亿美元的资金，建立起了全球最大的慈善事业。

在比尔·盖茨的影响下，世界第二首富巴菲特也宣布将其财产的85%——370亿美元捐给盖茨的基金会，做慈善事业。巴菲特说，自己把钱交给盖茨很放心。据相关资料显示，比尔与梅琳达基金会在成立之后至少已经拯救了70万条生命。

不过，盖茨在创立微软并获得成功成为亿万富豪时，并不像现在这样慷慨。当时有很多要求捐款的信件寄到微软公司，向比尔·盖茨请求援助，而且盖茨的父母也要求他做些慈善工作，但是盖茨却并不理会。他认为，自己的首要任务是管理好自己的公司。因为在他看来，能为社会做的最好的事，就是让自己的企业成功。所以那时盖茨一心扑在自己的事业上，根本没有精力关注慈善事业。

正因为如此，比尔·盖茨曾经一度被著名杂志《经济学人》批评为坐拥金山，但却极为吝啬的人。而且，当时在资本主义高度发达的美国，对于像比尔·盖茨这样的富人是有很多限制的——在美国是不允许富人将财产长期存放起来的，要么进行投资，要么做慈善活动。

让盖茨思想上发生根本改变的是1993年秋天的一次非洲之旅，当时还只是盖茨女友的梅琳达和盖茨第一次踏上了非洲的土地——到非洲的扎伊尔旅游。本来他们是打算到非洲好好游玩一番，欣赏一下当地的风光，体验一下非洲的风土人情。可是没想到他们沿途看到的是一座座死气沉沉的城镇、一片片凄凉荒芜的景象，而且他们还看到很多人光着脚，头顶着水罐，怀抱着孩子，不得不走几英里的路到市场上去，而在市场上，只有少得可怜的蔬菜在卖。

在非洲的旅行途中他们在路上看到了无数饿得皮包骨的孩子，这些孩子没有孩子本该有的朝气，有的尽是呆滞的目光。而梅琳达在路上曾经想注意一下哪些走路的妇女是穿着鞋的，结果她没有发现一个穿鞋的，也就是说她们全都是**着双脚在地上走。此外，他们还看到很多非洲妇女眼睁睁看着自己的孩子—个个饿死或者是病死，都哭得非常伤心。这一切都让盖茨和梅琳达感到心烦意乱——非洲当地人民的极度贫困让比尔·盖茨受到了深深的震撼。从非洲回来以后，盖茨就对好友说：“非洲彻底地改变了我。”可以说，这次非洲之旅对比尔·盖茨后来做慈善事业产生了非常重要的影响。

比尔·盖茨回到美国后于1994年和梅琳达举行了婚礼，而就在盖茨结婚之后不到一年的时间，盖茨的母亲就被癌症夺去了生命。在失去母亲的巨大悲痛中，盖茨开始重新思考自己的事业和人生，思考生命的意义，而这时盖茨的父亲则进一步推动盖茨进入到慈善事业当中。

比尔·盖茨的父母很早就热心于公益事业和慈善活动。盖茨的父亲在盖茨小的时候就经常参加一些社会服务活动，做一些义务工作，为西雅图的慈善机构积极筹集资金，并参与了当地多项捐助活动。而盖茨的母亲也是经常参加一些社会服务活动，是一个慈善活动的积极分子，而且盖茨的母亲还是一家慈善协会的会长。因此，在家中盖茨的父母经常讨论这方面的问题，给盖茨留下了深刻的印象。也就是说，父母的言传身教对盖茨做慈善也产生了一定的影响。

在盖茨成为世界上最富有的人后，他的父母感到非常自豪。那时盖茨的父亲已经退休，又加之盖茨当时根本无暇顾及慈善事业，所以父亲恐怕儿子受到社会的道德谴责，在征得盖茨的同意后，开始帮儿子处理那些求助信件，并以盖茨的名义开始进行一些慈善活动，作一些小数额的慈善捐款。

一天下午，盖茨的父亲突然来到了他的办公室，手里拿着一张图表，盖茨看到上面的内容是每年非洲有好几百万儿童都死于轮状病毒，而这种病早已经在美国绝迹了。这让盖茨感到很震惊，瞬间他意识到世界上还有很多慈善活动需要他去做。

于是，盖茨的父亲建议盖茨成立一个基金会，专门负责慈善活动，这样就可以有计划有组织地展开慈善工作了。对此，盖茨的妻子梅琳达也非常支持，而盖茨也想起母亲生前曾经希望他能从事慈善事业。于是，盖茨决定投身慈善事业。

在父亲的建议下盖茨拿出了9400万美元，建立了盖茨基金会，专门从事慈善事业。在这个基金会中，盖茨的父亲负责基金会的一些管理工作，梅琳达担任基金会的总经理，而盖茨则担任基金会的首席执行官。在一些发达国家，基金会不仅仅只是从事一些单纯的捐助和各种公益活动，它也会利用自身的基金进行一些投资活动，产生一定的经济效益，从而使基金会不用单纯地依靠募捐活动，自身就可以进行可持续发展。因此，盖茨还聘请了理财专家为基金会进行多项可增值的投资。