隋炀帝杨广继位后，裴矩又受命经略西域。

经过数年不辞艰辛的实地考察，裴矩对西域的山川地理、人文风俗了然于胸，写成《西域图记》三篇献于皇帝。隋炀帝大喜，擢升他任民部尚书、黄门侍郎等职。

此时的裴矩开始一边做事，一边“做人”。他敏锐地察觉到隋炀帝杨广好大喜功，便不断投其所好，谄媚逢迎。

大业四年（608年），裴矩挑动北方少数民族铁勒与吐谷浑交恶，吐谷浑兵败向隋求援，隋借援助之名大举进军西域，逼迫吐谷浑南迁，其原有的一半领土皆被划入隋朝版图。这片土地南北二千余里，东起青海湖东岸，西至塔里木盆地，北起库鲁克塔格山脉，南至昆仑山脉。

大业五年（609年），特别喜欢东游西逛的隋炀帝突发奇想，欲巡察黄河以西地区。裴矩看到机会来了，派人游说高昌王麹伯雅与伊吾吐屯设等人，一番威逼利诱，使其遣使入朝示好。

三月，炀帝西巡到达张掖附近的燕支山（汉代匈奴人曾在霍去病的攻击下哀叹：“失我燕支山，使我嫁妇无颜色”），而此时，裴矩已经搞了一个巨大的“面子工程”在等着他——

高昌、伊吾等西域二十七国国主披金挂银、身着锦缎，亲自侧身路旁大礼迎候，一路上香烛之烟四起，鼓乐歌舞喧天。当地的老百姓也被强行组织起来，穿着节日盛装跟随观看，人流涌动，车马相接，欢迎队伍竟绵延十余里……

隋炀帝果然对此盛景十分受用，再进封裴矩为银青光禄大夫。裴矩食髓知味，决定搞一次更大的“形象工程”，让隋炀帝再高兴一次。

第二年，即大业六年（610年），隋炀帝巡行东都洛阳。裴矩以“蛮夷朝贡者多”为由，将洛阳的主干大街变成了巨大的露天舞台。他召集了上万名来自各地的各民族演艺人员，展开众多表演项目，“声闻数十里，自昏达旦”，当地官员和百姓们如同过节一样，盛装出行，任意观看。更为夸张的是，在洛阳的主要商业区，树都用绸缎包裹装饰起来，还搭起了巨大的帷帐，里面摆满了珍馐美酒，对前来朝觐的人一律盛情款待，白吃白喝，分文不收。慕名前来的人当然赞叹中原是神仙之地，可在这番奢靡浪费背后，尚有无数生民食不果腹，衣不遮体。不过不管怎样，裴矩的目的已经达成了，他又得到了隋炀帝的赞赏。

见南、北、西都平定得差不多了，裴矩的眼睛瞄向东方。

这是裴矩一生最大的污点。他三番五次鼓动隋炀帝穷兵黩武，东征高句丽，而这直接导致了隋朝的灭亡。《资治通鉴》有言：“卒令中国疲弊以至于亡，皆矩之唱（倡）导也。”

大业七年（611年），隋炀帝亲征高句丽，倾全国之力，调百万大军以及数百万后勤补给人员大举东进，然而却在辽东遭到痛击，尸横遍野，大败而归。

大业九年（613年），隋炀帝再次亲征，就在辽东城将下之际，后院起火，杨玄感反叛，隋军只好回兵平叛，东征再度功败垂成。

大业十年（614年），已接近疯狂的隋炀帝三度亲征，高句丽此时也是疲惫不堪，就干脆假装投降，隋炀帝赶紧借坡下驴，草草收兵。

经历了这三次大折腾，大隋已被彻底掏空。《隋书·食货志》说：“天下死于役而家伤于财……疆场之所倾败，劳敝之所殂殒，虽复太半不归……良家之子，多赴于边陲，分离哭泣之声，连响于州县。老弱耕稼，不足以救饥馁，妇工纺绩，不足以赡资装……乡亭绝其烟火，人相啖食，十而四五。”

大业十二年（616年），裴矩随隋炀帝前往江都（扬州）。此时已是天下大乱，民变四起，但炀帝的骄奢**逸无半点收敛。裴矩对此心知肚明，却只是逢迎取悦，不敢有所谏诤。

义宁元年（617年），李渊在太原起兵反隋。当时，跟随隋炀帝在扬州的骁果军思家心切，无心恋战，纷纷逃离江都。又是裴矩出了个馊主意：将江都寡妇和未嫁女子配给士卒“恣欲”，连尼姑道姑等都不能幸免。兵士们在江南有了家眷，逃走的情况有所缓解。

武德元年（618年），宇文化及在骁果军统领司马德戡等人的煽动下发动江都之变，弑杀隋炀帝。裴矩亦被擒，但因当初为骁果士兵娶妇之举得以幸免，还在宇文化及篡位建立许国后，被授为尚书右仆射、光禄大夫，并封蔡国公。

武德二年（619年），宇文化及兵败被杀，裴矩又被窦建德所俘，竟也备受礼遇，在窦建德手下做了吏部尚书。

武德四年（621年），窦建德在虎牢关之战中被李世民生擒，裴矩又降唐，被拜为太子李建成的左庶子，后改任太子詹事。

至此，裴矩已身历北齐、北周、隋、许（宇文化及）、夏（窦建德）、唐六朝，这期间刀兵四起，政权更迭，物是人非，杀戮频仍，而裴矩却始终以其长袖善舞的手段自保无虞，且备受重用，实是史上罕闻！