打败曹休以后，陆逊给诸葛亮写信，请诸葛亮率兵攻打长安，共同夹击曹魏，使曹睿首尾不能相顾。当时，诸葛亮已经做好了再次北伐的准备，收到陆逊的信件，便召集诸将商议北伐。这时，赵云之子赵统、赵广赶来禀报，说赵云因病亡故了。诸葛亮痛哭不已，说道：“我失去了一只手臂。”刘禅得知赵云病故的消息，放声大哭，追赠赵云为大将军、顺平侯。

建兴六年秋，诸葛亮率三十万大军再次北伐，命魏延为先锋，杀奔陈仓道口而来。曹睿得到消息，召集文武大臣商议。大将军曹真自告奋勇，请求率兵出战，并举荐陕西狄道人王双为先锋。曹睿便拜曹真为大都督，王双为先锋，赶往长安迎战。

蜀军来到陈仓道口，见有郝昭筑城守卫，挡住了大路，便回报诸葛亮。诸葛亮说道：“只有占领陈仓，才能继续进军。”便令魏延攻打陈仓，结果久攻不下。部将靳（jìn）祥说道：“我与郝昭都是陇西人，自小相识，我愿意前去劝降郝昭。”诸葛亮便派他去了。郝昭见了靳祥，说道：“既然诸葛亮是我的仇敌，你我各事其主，也就是仇敌了。不必多说，出城去吧！”说罢，便将靳祥赶出去了。

诸葛亮得知靳祥劝降失败，勃然大怒，传令立即攻城，一连围攻二十多天，都无法攻入陈仓城。正在这时，王双杀到，诸葛亮令小将谢雄、龚起迎战，结果都被王双杀死了。诸葛亮大惊，急忙令廖化、王平、张嶷出战。王双与张嶷交锋，使用诈败计，用流星锤打伤了张嶷。诸葛亮见陈仓久攻不下，与姜维商议对策。姜维说道：“不如令王平、李恢守住街亭小路，令魏延守住陈仓道口，丞相亲率大军袭取祁山。”于是，诸葛亮便留下魏延等人驻守营寨，自己亲率大军望祁山进发。

姜维派心腹面见曹真，称当初投降诸葛亮是迫不得已之举，现在愿意重回魏国，并与曹真约定里应外合活捉诸葛亮。曹真大喜过望，令来使回复姜维，准许他投降。中护军费耀劝谏道：“姜维足智多谋，这恐怕是他和诸葛亮商定的诈降计。”曹真不听，费耀便说道：“我愿替都督接应姜维，如果成功，功劳算归都督一人。”曹真便令费耀率五万兵马到斜谷接应姜维。

费耀与蜀军交战，蜀军连败三阵，费耀率兵紧紧追赶。到第二天申时，诸葛亮亲自率兵迎战，费耀对部将说道：“如果蜀军杀来，便立即撤退。等望见姜维在蜀军阵后放火，再杀回来活捉诸葛亮。”诸葛亮令马岱、张嶷兵分两路出击，费耀转身就走，连退三十里，见蜀军阵后起火，便转身杀来。正在这时，关兴、张苞一左一右从山谷中杀出，魏兵抵挡不住，纷纷逃命。费耀这才知道果真中计，慌忙拨马逃命，又被姜维拦住去路。费耀见不能突出重围，自刎而死。姜维见到诸葛亮，说道：“可惜没有杀死曹真。”诸葛亮也叹息道：“大计小用了。”

曹真得知费耀兵败的消息，惊慌失措，急忙向曹睿求救。曹睿召来司马懿商议。司马懿说道：“诸葛亮不能从陈仓道口出兵，必然不便运输粮草。陛下可传令曹真坚守不战，只需一个月，诸葛亮必然因缺粮而退兵。等诸葛亮退兵之时，再派兵追击，定能大败蜀军。”曹睿便派太常卿韩暨为使，传令曹真坚守不战。曹真得到命令，传令全军坚守，一面令王双袭扰蜀军的粮道，一面令孙礼将硫磺等物伪装成粮草，引诱蜀军来夺。

诸葛亮得知孙礼从陇西运送粮草到祁山以西的消息，笑道：“这是曹真的计策，粮车上装的一定是火器，等我军前去劫粮，他就点燃粮车攻击我军，同时派大军偷袭我军营寨。”于是决定将计就计，吩咐诸将各自准备。结果，孙礼被马岱、张嶷、马忠打败，张辽之子张虎、乐进之子乐琳被吴班、吴懿打败，关兴、张苞又夺了魏军的营寨。孙礼收拢败兵，逃到曹真营中去了。曹真见了，更加不敢出战了。

诸葛亮见魏兵不敢出战，便下令撤兵，又传令据守陈仓的魏延也一起撤兵。原来，蜀军缺粮，曹军又坚守不出，为了避免被魏军切断归路，诸葛亮只得下令撤兵了。过了一天之后，曹真才得知蜀军退走的消息，追悔莫及。魏延接到命令，当晚就退兵而去。王双率兵赶来，半路上得知营寨起火，又急忙撤退。正在此时，魏延突然从树林中杀出来，一刀砍死王双，魏军大败。曹真得知王双被杀，伤感不已，竟然因此生病，也退回洛阳去了。

建兴七年四月，张昭等人拥立孙权称帝。孙权立皇子孙登为太子，封顾雍为丞相，陆逊为上将军，又派使者到成都，与蜀汉结盟。刘禅听取诸葛亮的建议，命陈震为使者，到江东庆贺孙权称帝，又建议东吴出兵攻打魏国，孙权便命陆逊训练人马，准备进攻魏国。联络东吴以后，诸葛亮决定再次出兵北伐。

当时，陈仓守将郝昭病重，诸葛亮得到消息，传令魏延、姜维在三天之后率兵围攻陈仓城，又嘱咐他们如果看到起火，便全力攻城。郭淮得知郝昭病重的消息，立即派张郃赶来接替郝昭。郝昭得知蜀军攻来，急忙令人上城防守，不料各个城门都着了火，魏军大乱，关兴、张苞趁机进入陈仓城。郝昭得知蜀军进城的消息，惊慌失措，当场毙命。三天之后，魏延、姜维才来到陈仓城下，诸葛亮此时已经在陈仓城中了。原来，诸葛亮命魏延、姜维三天之后攻城是为了迷惑魏军，实际上他已经安排间谍进城放火，又率关兴、张苞连夜赶来占领了陈仓城。

诸葛亮令魏延、姜维连夜攻打散关，驻守散关的魏兵见蜀军打来，弃关逃走了。魏延、姜维刚刚进入散关，张郃就杀来了。张郃见散关已经被蜀军占领，只好退兵回去。魏延、姜维率兵掩杀，张郃大败。于此同时，诸葛亮率大军出陈仓道口，占领了建威城，又令姜维攻打武都，王平攻打阴平。

张郃回到长安，告知郭淮、孙礼等人，诸葛亮正在攻打武都、阴平。郭淮等人大惊，一面分兵守卫长安、雍城、郿城等地，一面向曹睿求救。正在此时，驻守襄阳的满宠也向曹睿报告，陆逊正在荆州操练兵马，可能很快就要打来了。曹睿急忙召集司马懿商议对策。司马懿说道：“彝陵之战以后，吴蜀同盟已经破裂，现在只是暂时结盟，陆逊不会当真出兵，只是做做样子，隔岸观火，只要打退蜀军，东吴必然罢兵。”曹睿这才放下心来，命司马懿为大都督，率兵迎战诸葛亮。

司马懿到长安以后，令张郃、戴陵率兵十万到渭水以南驻扎，又命郭淮、孙礼救援武都、阴平。郭淮、孙礼还没有到武都、阴平，就得到消息，武都、阴平已经被姜维、王平占领了，于是决定立即返回。正在此时，关兴、张苞兵分两路杀出，拦住了他们的退路。郭淮、孙礼匆忙迎战，遭遇关兴、张苞、姜维、王平的前后夹击，大败而回。张苞率兵追赶，不慎连人带马跌入山涧，摔得遍体鳞伤，只得回成都养伤。

司马懿命郭淮、孙礼前去镇守雍城、郿城，又令张郃、戴陵率兵埋伏在蜀军身后，在夜里与他前后夹击夺取蜀军营寨。当夜二更，张郃、戴陵率兵从蜀军身后杀来，半路上被粮车截住去路。张郃、戴陵见蜀军有准备，急忙传令退兵。蜀军突然从四面八方杀来，包围了张郃、戴陵。张郃奋勇拼杀，救出戴陵，率败兵逃回营寨。司马懿见张郃、戴陵败退回来，也退回去了。诸葛亮派魏延挑战，司马懿坚守不出。

诸葛亮见司马懿坚守不出，便传令退兵。司马懿得到诸葛亮退兵的消息，料定是计谋，便不派兵追杀。几天之后，探马传令消息，诸葛亮后退三十里安营扎寨。又过了几天，探马再次回报，诸葛亮又后退三十里下寨。张郃说道：“诸葛亮用的是缓兵之计，几天之后必然退回汉中。我愿意率兵追击。”司马懿便令张郃、戴陵率十万大军追击，自己率五千精兵随后接应。

诸葛亮得到司马懿派张郃、戴陵追来的消息，令王平、张翼埋伏在山谷两侧，等魏兵杀来时，一人截住司马懿的援兵，一人切断张郃的退路；令姜维、廖化埋伏在山顶上，等魏兵与王平、张翼交战时，依计而行；令关兴埋伏在山谷中，看见山上红旗招展，便率兵杀出；令吴班、吴懿、张嶷、马岱率兵迎战，只许败，不许胜，等关兴杀出时，才能奋勇杀回。众将依令而行。

张郃、戴陵追上蜀军，与吴班等人交战，追杀五十多里。这时，诸葛亮在山顶上挥动红旗，关兴见了，率兵猛然杀出，吴班等人也转身杀来，张郃等人抵挡不住，又被王平、张翼截住退路，只好奋力死战。司马懿率后军赶到，将王平、张翼围住，王平、张翼分头迎战，王平截住张郃、戴陵，张翼缠住司马懿。姜维、廖化见王平、张翼被围，便遵照诸葛亮的密令，率兵攻打司马懿的营寨。司马懿得知姜维、廖化攻打营寨的消息，急忙率兵回撤。张翼随后追杀，司马懿大败。张郃、戴陵见司马懿退走了，也率兵突围逃走。蜀军大获全胜。等司马懿赶回营寨，姜维、廖化已经退走了。

诸葛亮获得全胜之后，又下令继续进兵。正在此时，从成都传令消息，张苞死了。诸葛亮悲伤不已，失声痛哭，吐血不止，从此生病，卧床不起。诸葛亮对诸将说道：“我病得昏昏沉沉，不能再率兵作战，不如退回汉中吧。”于是传令在夜间悄悄撤兵。蜀军退走的第五天，司马懿才得到消息，长叹道：“诸葛亮有神出鬼没之计，我不是他的对手。”于是也撤兵了。