曹睿得到曹真的战败报告，急忙召集文武大臣商议，太傅钟繇以全家性命保举司马懿接替曹真，与诸葛亮交战。于是，曹睿加封司马懿为平西大都督，率领南阳一带的驻军，随他御驾亲征。

司马懿接到曹睿的命令，立即整顿兵马准备出战。正在此时，金城太守申仪派人密报司马懿，称新城太守孟达正在暗中联络诸葛亮，要投降蜀国。司马懿大惊，说道：“如果孟达谋反成功，两京之地[111]必然落入诸葛亮之手！”于是决定立即赶到新城挫败孟达的阴谋。司马懿长子司马师说道：“应该立即报告皇帝才行。”司马懿说道：“军情紧急，来不及奏报，先出兵再说吧。”于是传令大军日夜兼程赶往新城，又派人稳住孟达。徐晃前来参战，司马懿便令徐晃率兵先行。

诸葛亮接到孟达愿意投靠蜀国的密信欣喜万分，正在这时，又得到司马懿官复原职的消息，大惊失色，说道：“孟达不是司马懿的对手，必然被司马懿擒获。孟达一死，我军就不能占领中原了！”便立即给孟达回信，令他谨慎行事，提防司马懿的突袭。孟达不以为然，回信称，洛阳离新城有一千多里地，司马懿给曹睿汇报要一个月的时间，那时他已经做好了准备。诸葛亮看了孟达的回信，叹道：“如果司马懿得到消息，十天之内就能到达新城。”又急忙派人到新城提醒孟达。不料，派去的人在半路上被司马懿抓获，司马懿见诸葛亮已经识破了他的计划，急忙传令全军加速赶往新城。

孟达不知道申仪已经将他的密谋报告给了司马懿，还与申仪、申耽兄弟约定一起投降蜀国，申仪、申耽二人假装答应。忽然，探马来报，徐晃率兵来到城下。孟达大惊，急忙登上城楼防御。徐晃在城下喝道：“孟达快快投降！”孟达大怒，一箭射中徐晃的额头，大军才退走了。正在这时，司马懿也率领大军赶到。孟达长叹道：“果真如诸葛亮所料。”于是闭门坚守。徐晃回到军营，伤重而亡。

第二天，申仪、申耽率兵来到城下，孟达见了，立即率兵出城，打算前后夹击司马懿。不料，孟达刚刚出城，申仪、申耽便喝道：“反贼哪里走！”孟达这才知道上当，急忙回城，却被部将李辅、邓贤拦在城外。孟达进不了城，只好夺路逃命，被申耽追来一枪刺死。司马懿进入新城，随后率兵赶往长安与曹睿会合。曹睿令张郃为先锋，随司马懿一起迎战蜀军，又派孙礼支援曹真。

司马懿令曹真坚守郿城，令孙礼、辛毗扼守箕谷，防止诸葛亮兵出斜谷，又亲自率兵赶往秦岭以西的街亭列柳城，打算截断蜀军的粮道，逼诸葛亮退回汉中。诸葛亮得知孟达被司马懿击败的消息，料到司马懿必然进军街亭，便召集诸将商议对策。马谡自告奋勇，愿意镇守街亭。诸葛亮说道：“街亭虽然很小，但关系重大。如果街亭失守，我军必败。街亭没有城墙，很难守住。”马谡说道：“我自小熟读兵书，怎能守不住区区街亭？”诸葛亮说道：“司马懿和张郃都是曹魏名将，我担心你不是他们的对手。”马谡说道：“如果我丢了街亭，请丞相将我全家斩首！”说罢，立下军令状。诸葛亮派王平为副将，与马谡一起镇守街亭；令高翔驻扎在列柳城，准备救援街亭；又令魏延驻扎在街亭后侧，以防街亭有失。之后，又令赵云、邓芝率兵出斜谷，惊扰魏军，自己则亲率大军攻打郿城。

马谡来到街亭，看了地形，哈哈大笑，说道：“这种偏僻之地，司马懿怎么敢来？”王平建议在道路中央安营扎寨，以阻挡魏军，马谡不听，偏要在山顶上扎营。王平见马谡不肯听劝，便率领部下在大路上扎营，马谡率两万大军驻扎在山顶上。司马懿得知街亭有蜀军驻守，感叹道：“诸葛亮神机妙算，我不是对手。”司马师说道：“街亭很容易占领，因为蜀军都驻扎在山顶上。”司马懿大喜，问道：“镇守街亭的是谁？”探马回报说是马谡。司马懿笑道：“马谡徒有虚名，难怪误事！”于是令张郃率兵挡住王平，又令申仪、申耽率兵围住山顶，切断水源。

马谡见魏兵杀来，挥动红旗，令全军冲杀，蜀军将士见魏军人多势众，胆战心惊，纷纷后退，不敢冲杀。马谡无可奈何，只得传令坚守，等待王平的接应。王平见魏军包围了山顶，急忙赶来救援，在半路上被张郃杀败，只得撤退。魏军切断了蜀军的水源，将士们饥渴难耐，无心恋战，竟然三三两两地下山投降去了。马谡见大事不妙，只好突围逃走了。

魏延得知马谡败走的消息，急忙赶来争夺街亭，半路上被司马懿、司马昭、张郃三路大军包围，幸亏王平杀来，才打退魏军。魏延、王平丢了营寨，只好往列柳城奔去，半路上遇到高翔。魏延等人商定当天夜里去劫营，结果劫营失败，又丢了列柳城，只好退守阳平关。司马懿占领街亭、列柳城，料到诸葛亮必然退兵，便命曹真、郭淮率兵追击，又命申仪、申耽留守街亭、列柳，自己则率大军往斜谷进发。

诸葛亮得知马谡丢了街亭，跺脚叹息道：“大势已去！这是我的过错！”急忙命关兴、张苞在武功山小路埋伏，惊扰魏兵，等魏兵退走后，便回阳平关；令张翼去修筑剑阁栈道，以便退兵；令大军收拾行装，准备撤退，姜维、马岱断后。之后，诸葛亮亲自率军士到西城县搬运粮草。

诸葛亮刚到西城县，便听说了司马懿率十五万大军杀奔西城县而来的消息。当时，西城县没有武将，只有两千五百名军士，因此人心惶惶，大惊失色。诸葛亮登上城楼，见魏兵兵分两路杀来，便令军士全都躲藏起来，又放倒旗帜，打开城门，军士扮成百姓清扫街道城门，自己则带着两个书童在城楼上弹琴。

魏兵杀到城下，见城门大开，有几个百姓正在清扫街道，正在疑惑，又望见诸葛亮独坐城楼上，安闲自得地焚香弹琴，怀疑有伏兵，因此不敢前进。司马懿听到消息，亲自赶来查看，果然见诸葛亮笑容可掬地在城楼上弹琴，又见打扫街道的百姓镇定自若，一副旁若无人的样子。司马懿沉思片刻，下令前军变后军、后军变前军撤退。次子司马昭说道：“西城已是一座空城，父亲为何不进城活捉诸葛亮？”司马懿说道：“诸葛亮生性谨慎，从不兵行险招，城内必然有埋伏。”于是率兵撤走了。诸葛亮望见魏兵退走，这才松了一口气。

司马懿率兵退回武功山小路，又被关兴、张苞的伏兵侵扰，愈发相信诸葛亮设下了埋伏，惊得慌不择路，放弃粮草辎重退到列柳城去了。曹真得知诸葛亮退兵的消息，率兵追来，被魏延、马岱杀败。郭淮追击埋伏在箕谷的赵云、邓芝，也被赵云杀败。蜀军全部退回汉中，曹真占领了天水等郡。曹睿命郭淮、张郃留守洛阳，随后率大军返回洛阳。

诸葛亮退回汉中，命武士将马谡押来。马谡知道自己犯下了重罪，于是反绑着双手跪在中军帐外，等候诸葛亮处置。诸葛亮怒喝道：“你自幼熟读兵书，自以为是，不听王平劝谏，招致街亭失守，全军败退汉中。如果我不将你斩首，怎能服众！”马谡哭着说道：“我犯了死罪，自知难逃一死。希望丞相能效仿舜帝殛（jí）鲧（gǔn）用禹[112]，我也能瞑目了。”诸葛亮也哭着说道：“你的儿子就是我的儿子，你放心吧。”蒋琬为马谡求情，诸葛亮说道：“现在天下纷争，战乱不断，如果法令不严，怎能恢复中原？”于是，令武士将马谡斩首。斩了马谡之后，诸葛亮又哭着说道：“先帝临终时跟我说过，马谡言过其实，不可重用。真后悔没有听先帝的话！”

诸葛亮给刘禅上表，请求刘禅治他损兵折将之罪，刘禅听取侍中费祎的意见，贬诸葛亮为右将军，仍旧担当丞相的职责。诸葛亮便将大军驻扎在汉中，一面操练兵马，一面打探曹魏的动向，等待机会再次北伐。司马懿料定诸葛亮要效仿韩信暗度陈仓[113]之计，举荐杂号将军郝昭据守陈仓道口。

建兴六年，东吴鄱阳太守周舫给扬州大都督曹休送来密信，称愿意投降曹魏，并建议出兵攻打东吴。曹睿得到消息，令曹休攻打皖城，建威将军贾逵攻打阳城，司马懿攻打江陵。孙权拜陆逊为辅国大将军、平北都元帅，率兵迎战。陆逊与左都督朱桓、右都督全琮兵分三路，与魏兵交战。

曹休率兵来到皖城，对周舫说道：“有人劝我不要听信你的计策，但我相信你不会欺骗我。”周舫听了，说道：“可怜我一片忠心，只有一死才能表达。”说罢，就要拔剑自刎，曹休慌忙拦住。周舫割掉自己的头发，说道：“我割下头发以表忠心，希望将军不要怀疑。”曹休完全相信了周舫。贾逵听到消息，赶来劝曹休不要轻易进兵，曹休不听，亲自率兵攻打东关。陆逊命徐盛为先锋，率兵来到石亭迎战，然后设下埋伏。曹休与周舫在石亭扎下营寨。第二天，探马报告说吴军杀来，曹休急忙请周舫商议，但周舫早就逃走了。曹休这才知道中计，便令部将张普、薛乔埋伏在石亭两侧，打算夹击吴军。

当夜二更，朱桓绕到魏军背后，与张普相遇，一刀砍死张普，然后放起火来。与此同时，薛乔的伏兵也被全琮杀败了。魏军见火光冲天，慌不择路，四散逃窜，曹休制止不住，也逃走了。司马懿得知曹休战败的消息，料到诸葛亮必然趁机攻打长安，也退兵了。曹休回到洛阳以后，忧愤成疾，没过多久便死了。