刘备见东吴坚守不战，烦躁不已，又无计可施。马良奏道：“陆逊坚守不战，是在等待我军发生变故。陛下应该小心提防。”刘备说道：“陆逊能有什么妙计！只是胆怯罢了！”冯习回奏说，将士耐不住炎热的天气，而且离水源太远，饮水不便。刘备便传令三军，全都移到树木茂密的地方安营扎寨，等待夏天过去再进兵。马良又奏道：“请陛下将军营分布形势画成图册，派人送给丞相，看看是否得当。”刘备不耐烦地说道：“朕也懂得兵法，何必烦劳丞相！”马良坚持己见，刘备便令马良回去请示诸葛亮。
马良见到诸葛亮，呈上兵营分布图册，说道：“陛下在长江两岸连营七百里，三军将士都在树林茂密处安营扎寨。”诸葛亮看了图册，大惊失色，说道：“连营七百里怎能打败吴军？这是兵家大忌，如果陆逊用火攻，我军必败！你快去告知陛下，立即改变布营方法。”又说道：“如果陛下兵败，就到白帝城躲避，我自有安排。”马良立即赶往大营，但还是没有及时赶到。
陆逊得知刘备将军营转移到树林茂密的地方，喜出望外，说道：“我已有妙计，很快就能打败蜀军。”魏国探马打探得知刘备将军营移到树林深处的消息，立即回报曹丕，曹丕笑道：“刘备不懂兵法，必然被陆逊打败，不出十天必然传来消息。”众官劝曹丕整顿兵马，以防发生变故。曹丕说道：“陆逊打败刘备以后，必然进兵西川，那时江东兵力空虚，朕借口派兵助战，却趁机兵分三路攻打东吴。”于是，命曹仁率兵出濡须，曹休率兵出洞口，曹真率兵出南郡，等待时机袭击东吴。
陆逊见蜀军士气低落，防备松懈，便召集众将听令，安排火攻之计。众将领命，各个依计而行。
刘备正在营中与文武官员商议进兵，忽然探马报告说江北军营起火，刘备大惊，一面命人救火，一面命关兴、张苞分别到江北、江南巡逻，如果遇到吴军，立即回报。当晚初更时分，刮起东南风，刘备驻扎的御营也起了火，火借风势，越烧越猛，御林军大乱，四处逃命，踩踏致死者不计其数。正在这时，吴军杀到，刘备急忙上马，逃到冯习营中。冯习的军营也着了火，刘备无处可躲，只好往西撤退。徐盛、丁奉率兵赶来，前后夹击，将刘备团团包围，幸亏张苞及时赶到，才救了刘备。在张苞的保护下，刘备逃到马鞍山。站在马鞍山顶上，刘备望着山下的七百里火海，后悔不已。
第二天，陆逊率领大军包围了马鞍山，又下令放火烧山。正在危急关头，关兴率兵杀来，请刘备退到白帝城躲避。刘备命部将傅彤断后，自己与关兴、张苞突围而出。陆逊见刘备冲出包围圈往西逃去，指挥大军穷追不舍。刘备逃到半路，被朱然截住去路，关兴、张苞奋力死战，都不能杀出重围。这时，陆逊率兵赶来，又将刘备团团围住。刘备叫到：“朕要死在此处了！”话音刚落，一路军马杀散朱然，冲入包围圈中。来人正是赵云，他得知刘备战败，从江州率兵赶来援助。在赵云的保护下，刘备率领一百多名残军败将退入白帝城。
刘备虽然逃到了白帝城，但各路蜀军仍然在火海中与吴军交战。负责断后的傅彤被丁奉包围，奋力拼杀，直至战死；祭酒程畿（jī）率水军与吴军交战，兵败自刎；吴班、张南、冯习得知刘备兵败，急忙率兵赶来救援，结果被吴军前后夹击，张南、冯习兵败战死，吴班被赵云救回白帝城；番兵也被打败，番王沙摩柯被周泰杀死；杜路、刘宁抵挡不住吴军的攻势，率兵投降。这一战，刘备率领的七十五万大军死伤者不计其数，投降者不计其数，粮草辎重都被吴军放火烧毁了。
陆逊获胜以后，率兵一路向西追赶刘备，快到夔关时，陆逊见前方有一股杀气，以为有伏兵，急忙传令停止前进，列阵迎敌，但不见有兵马杀来。陆逊派人前去查看，回报说只有八九十个乱石堆，没有伏兵。陆逊不信，找来乡民询问，得知这里名叫“鱼腹浦”，诸葛亮入川时，排列下乱石阵，杀气就是从乱石阵里出来的。陆逊亲自走到高处查看，又率亲随到阵中查看，忽然狂风大作，飞沙走石，遮天盖地，找不见来时的道路。陆逊惊叫道：“中了诸葛亮的诡计！”正在这时，前方走出一位老者，问道：“将军想出去？”陆逊连忙施礼，说道：“请老伯救命。”老者便带着陆逊等人顺利地走出乱石阵。原来，这是诸葛亮布下的“八阵图”，有休、生、伤、杜、景、死、惊、开八座门，每日每时变化无穷，相当于十万精兵，带陆逊走出乱石阵的老者是诸葛亮的岳父黄承彦，不愿见到陆逊死在阵中，便出手救了他的性命。
陆逊出了乱石阵，便下令班师。原来，陆逊料到曹丕要趁机攻打东吴，因此不敢深入西川。果然，探马很快传来消息，魏将曹仁、曹真、曹休兵分三路杀来。陆逊即刻整顿兵马，赶来与魏军交战。结果，三路魏兵都被陆逊、朱桓等人杀败。曹丕见东吴准备充分，料到捞不到好处，便下令撤兵了。
刘备退到白帝城以后，马良才从诸葛亮那里回来。刘备叹息道：“朕如果早听丞相的劝告，便不会有现在的惨败。”说罢，哀叹不已，整日愁苦，竟然一病不起。这一天，刘备独自躺在龙**，一阵风吹来，吹得灯光忽明忽暗。刘备翻身起来，见关羽、张飞站在面前，激动不已，说道：“原来二位贤弟还活着！”关羽说道：“我们不是人，我们是鬼。兄长很快就能与我们团聚了。”刘备听了，痛哭不已，原来是一场梦。醒来以后，叹息道：“朕将不久于人世了。”于是命人到成都请丞相诸葛亮、尚书令李严前来。诸葛亮令刘禅守卫成都，与鲁王刘永、梁王刘理一起前往白帝城。
刘备见到诸葛亮，令他坐到床前，摸着他的背说道：“朕后悔不听丞相的劝告，招致失败。如今悔恨成疾，命在旦夕。”说罢，泪流满面。诸葛亮也痛哭失声。刘备将随行官员全都召进来，写好遗诏，对诸葛亮说道：“请丞相将诏书交给太子刘禅，大小事宜，更劳烦丞相多加指教。”诸葛亮听了，立即跪倒在地，说道：“臣愿效犬马之劳。”刘备命人扶起诸葛亮，握着他的手，又说道：“丞相的才能是曹丕的十倍，如果太子可以辅佐，便尽心辅佐；如果太子不能辅佐，你便自立为成都之主。”诸葛亮听了，大吃一惊，吓得汗流浃背，慌忙跪倒在地，磕头不止。刘备又对刘永、刘理说道：“你们兄弟三人，要将丞相当成父亲看待，不得怠慢！”刘永、刘理便跪下给诸葛亮行礼。
刘备望着跪在面前的赵云等文武官员，说道：“朕已经托孤给丞相，你们都不得怠慢，不要辜负了朕的期望。朕不能一一嘱咐，愿你们自重自爱。”说完这些，刘备便驾崩了。刘备死时六十三岁。
诸葛亮护送梓宫[101]回到成都，按照皇帝礼仪安葬了刘备，又遵照遗诏拥立太子刘禅为皇帝。刘禅即位以后，加封诸葛亮为武乡侯，领益州牧，又升赏文武百官，大赦天下。
曹丕得知刘备病死的消息，召集文武大臣商议，准备乘机出兵攻打西川。司马懿说道：“陛下可以调集五路兵马共同出兵，令诸葛亮首尾不能相顾。”曹丕问道：“该调集哪五路兵马？”司马懿说道：“用金帛贿赂辽东鲜卑国，令鲜卑起羌兵十万攻打西平关；给南蛮番王孟获加官进爵，令孟获起兵十万攻打西川南部；与东吴修好，令孙权起兵十万攻打涪城；令降将孟达起兵十万攻打汉中；令大将军曹真率兵十万，由阳平关进兵。有这五十万大军，诸葛亮即使有吕望之才，也抵挡不住。”曹丕听了，大喜过望，依计而行。
刘禅得知曹丕派五路大军攻来的消息，立即命人报知诸葛亮，但诸葛亮却并不理会，称病不理朝政。刘禅听说诸葛亮病了，亲自赶来探望。刘禅走进丞相府，见诸葛亮正在花园里赏鱼，便问道：“丞相安乐吗？”诸葛亮见皇帝驾到，急忙施礼。刘禅扶住诸葛亮，问道：“曹丕派五路大军攻打西川，丞相知道吗？”诸葛亮回奏道：“羌兵、孟获、孟达和曹真这四路兵马，臣已经击退了，只剩东吴一处兵马，需要派一位能言善辩者为使，也能击退。”
刘禅大喜，问道：“相父用了什么计策退兵？”诸葛亮回奏道：“马超深得羌人拥戴，臣令马超在西平关埋伏四路疑兵，羌兵必不敢轻举妄动；又令魏延率兵左出右进，右出左进，孟获见了，必然起疑，不敢轻易进兵；李严与孟达是心腹之交，臣以李严的名义写信给孟达，劝孟达称病，不要出兵；又令赵云严守阳平关，曹真见我军准备充分，必然退走。这四路兵马都不必担忧，臣担心出现疏漏，又命关兴、张苞率兵巡逻，救应各处。调遣兵力时都没有经过成都，因此陛下并不知情。只有孙权的兵马还没有退去，但只要其他四路兵马败退，孙权也不敢进兵。”刘禅答道：“听了相父的计策，如梦方醒，朕不必担忧了！”
诸葛亮选定户部尚书邓芝为出使东吴的人选，前往东吴修复孙刘的联盟关系。孙权得知曹真等四路兵马出使不顺的消息，也按兵不动。得知诸葛亮派邓芝前来的消息，孙权在大殿外摆放了一尊盛满滚烫的油的大鼎，声称要效仿郦食其说齐的故事[102]，将邓芝放在油鼎里煮。邓芝毫无惧色，说道：“江东何必害怕一介书生？吴王度量居然这么狭小！”孙权面露愧色，急忙请邓芝入座，说道：“我希望与蜀国结盟，只是担心蜀主年幼，不能从一而终。”
邓芝说道：“大王如果向曹魏称臣，曹魏必然要求大王进京朝觐（jìn），要求派世子为质，如果大王不肯，曹魏必然大举南侵，我们蜀国再趁机出兵，大王必亡。如果大王与蜀国结盟，进可以兼并天下，退可以葆有江东。大王如果认为我所说不对，我情愿死在大王面前。”说罢，就要跳入油鼎。孙权大惊，急忙命人拦住，说道：“先生之言正合我意。”第二天，孙权派中郎将张温为使，随邓芝到成都通好。
张温到成都以后，诸葛亮设宴款待他。酒至半酣，张温露出傲慢之情。正在这时，益州学士秦宓（mì）借着酒劲来到宴会上坐下，张温很不高兴，说道：“名为‘学士’，恐怕未必有真才实学！”秦宓严肃地说道：“三岁幼童尚且学习，何况于我！”张温说道：“既然如此，请问先生有什么学问？”秦宓答道：“天文地理，三教九流，诸子百家，无有不通。”张温说道：“请问，天有头吗？”秦宓答道：“天的头在西方。《诗》说：‘乃眷西顾。’因此在西方。”张温问道：“有耳朵吗？”秦宓答道：“有。《诗》说：‘鹤鸣九皋，声闻于天。’”张温问道：“有脚吗？”秦宓答道：“有。《诗》说：‘天步艰难。’没有脚怎么走？”张温问道：“天有姓吗？”秦宓答道：“天子姓刘，天也姓刘。”张温又问道：“太阳是从东方升起的吧？”秦宓答道：“但却从西方落下。”
秦宓对答如流，张温一时语塞，无话可说，众人全都大吃一惊。诸葛亮担心张温难堪，便劝道：“酒席上的互相刁难，都是儿戏。先生深知治国之道，不必在意言语的争强好胜。”诸葛亮又命邓芝随张温前往东吴还礼。至此，东吴和西蜀恢复同盟关系。
曹丕得知吴蜀和解的消息，大怒，决定御驾亲征东吴，便命曹真为先锋，亲率水陆大军三十万攻打东吴。孙权派徐盛率兵迎战。两军还没有交战，曹丕便得到消息，诸葛亮派赵云袭击长安，大惊失色，立即传令撤兵。徐盛见曹丕撤兵，率兵杀来，曹丕顾不上粮草辎重，乘坐龙舟率先逃命，半路上被吴将孙韶杀败，兵马损失过半。龙舟刚刚进入淮河，徐盛又点燃了两岸的芦苇，龙舟被引燃，曹丕急忙弃舟上岸，在徐晃的保护下逃回许都。在这一战中，张辽被丁奉射中腰部，回许都后伤重而亡。诸葛亮得到曹丕撤兵的消息，召回了赵云。