刘备登基称帝的第二天，便决定起全国之兵进攻东吴，为二弟关羽报仇雪恨。虎威将军赵云奏道：“曹丕篡汉，人神共愤，陛下应该在渭河上游屯兵，伺机进攻关中。如果出兵攻打东吴，战端一旦发生，短时间内不会平息，得不偿失。”刘备说道：“东吴孙权杀死朕的二弟关羽，糜芳、傅士仁、潘璋、马忠都是朕的仇人，朕恨不得杀光他们全家！”赵云又奏道：“兄弟之仇毕竟只是私人恩怨，恳请陛下以国事为重。”刘备说道：“如果不为二弟报仇，即使占有万里江山，又有何用？”于是传令起兵进攻东吴，又派人到阆中，封张飞为车骑将军，领司隶校尉、阆中牧，封西乡侯。张飞接到任命，随使者来到成都，刘备命张飞从阆中率兵出发，与他在江州相会，共同进攻东吴。
刘备要御驾亲征东吴，诸葛亮、许靖等人苦苦劝谏，刘备一心想着为关羽报仇，不论怎么劝说都不听从。刘备见诸葛亮反对他攻打东吴，便命诸葛亮留在成都，辅佐太子刘禅处理朝政；命骠骑将军马超、镇北将军魏延守卫汉中，监视曹魏的动向；命虎威将军赵云为后援，押运粮草辎重；命黄忠为前部先锋，率兵先行。这一年的七月丙寅日，刘备率七十五万大军攻打东吴。
张飞回到阆中，命部将范疆、张达在三天内置办齐全白衣白甲，要全军戴孝出师。范疆、张达报告说三天之内不能完成，请求宽限期限。张飞大怒，喝道：“我恨不得明天就灭掉东吴，你们竟敢违抗将令！”便重重责罚范疆、张达，又说道：“如果三天之内不能完工，提着脑袋来见我！”范疆、张达带伤回营，凑在一起商量对策。张达说道：“与其等他杀我们，不如我们先杀了他，然后投靠东吴去。”
这天夜里，张飞心中烦闷，与部将喝酒，喝醉之后便睡在中军帐中。初更时分，范疆、张达悄悄摸进中军帐，口称有要事禀告，走进张飞的床榻，见张飞圆睁着眼睛，惊慌失措，不敢动手，后来听到张飞鼾声如雷，一动不动，才确认张飞睡着了，便拔出短刀杀了张飞。之后，范疆、张达割下张飞的脑袋，连夜逃往东吴。张飞死时，年仅五十五岁。第二天，张飞部将吴班发现张飞被杀，急忙报告给张飞的儿子张苞、张绍，张苞、张绍悲痛不已，留张绍留守阆中，张苞来向刘备禀报。
张苞见到刘备，伏地大哭，说道：“臣父被范疆、张达杀害，范疆、张达逃到东吴去了。”刘备听了，放声大哭，昏死过去，被救醒以后仍哀痛不已，茶饭不思。正在这时，关羽之子关兴也来拜见刘备，跪在地上痛哭失声。刘备见了关兴、张飞，悲伤之情无以复加，说道：“朕当年与关羽、张飞结为兄弟，誓同生死。现在朕当了皇帝，二位贤弟还没来得及与朕共享富贵，便死于非命，怎能不令人肝肠寸断！”
随军文武官员见刘备悲伤至极，又劝解不住，便请来青城山的隐士李意卜问凶吉。刘备见李意鹤发童颜，眼睛炯炯有神，才相信李意是神人，便以礼相待。刘备问道：“朕亲率大军为二位贤弟报仇，结果如何？”李意答道：“这是天数，不是我能知道的。”刘备再三追问，李意便在纸上画了四十多个马匹兵器，然后一一撕碎；又画了一个躺在地上的人，被旁边的人挖土埋到了坑里，在土坑上写了个“白”字。画完这些，李意便拱手告辞了。刘备很不高兴，说道：“狂叟不足为信。”
第二天，吴班率阆中兵马与刘备会合，刘备命吴班为先锋，关兴、张苞护驾，率水陆两军杀奔东吴而来。
孙权得到刘备率七十五万大军杀来的消息，大吃一惊，召集文武幕僚商议，众人全都惊慌失色，无计可施。诸葛瑾说道：“我愿去面见刘备，劝他退兵，与东吴联合，共同讨伐曹丕。”孙权便命诸葛瑾即刻出发。
当时，蜀军已经前进到了夔（kuí）关，刘备驻扎在白帝城。诸葛瑾到白帝城拜见刘备，将袭取荆州之事推到吕蒙头上，说是吕蒙擅自做主，孙权并不知情；称愿意将糜芳、傅士仁、范疆、张达等降将送还刘备，由刘备治罪；许诺愿意送还孙夫人、割让荆州全境。刘备大怒，誓言报仇。诸葛瑾又劝说刘备以大局为重，联合东吴共同讨伐篡夺帝位的曹丕。刘备怒道：“杀弟之仇不共戴天，想让朕退兵，除非朕也死了！”诸葛瑾无话可说，只好回了江东。
孙权得知刘备不肯退兵的消息，忧心忡忡。中大夫赵咨献计，愿意前往洛阳面见曹丕，请曹丕派兵进攻汉中，逼刘备退兵。孙权急忙给曹丕写了奏表，然后派赵咨赶赴洛阳。曹丕见到赵咨，百般刁难，赵咨对答如流，曹丕称赞道：“真是‘使于四方，不辱君命’啊！”于是封孙权为吴王。刘晔劝曹丕出兵伐吴，与刘备联合灭掉东吴，曹丕不肯，说道：“朕准备按兵不动，看吴蜀交战，如果吴被蜀消灭，朕再出兵灭蜀，易如反掌。”
当时，蜀军在番兵和洞溪汉将杜路、刘宁的配合下，水陆并进，声势震天，水路挺进至巫口，旱路挺进至秭（zǐ）归。孙权见曹丕不愿出兵袭取汉中，只得派宗族子弟孙桓、虎威将军朱然率兵迎战。蜀军在宜都安营扎寨，孙桓在宜都界口安营扎寨。刘备得到消息，命关兴、张苞出战。两军对阵，张苞出马与孙桓部将谢旌交锋，谢旌不是张苞的对手，败回本阵，孙桓的另一位部将李异出马与张苞交战。二人正在交锋，吴将谭雄一箭射中张苞的战马，张苞滚落下马，李异赶来要杀张苞，幸亏关兴及时杀出来，一刀砍死李异。孙桓大败，退回营寨。
第二天，两军再次交战，关兴与孙桓交锋，孙桓大败，逃回本阵。关兴、张苞、吴班等人趁势率兵掩杀，吴军大败，谢旌被张苞杀死，谭雄被关兴活捉。孙桓见部将谢旌、李异、谭雄都被杀，势孤力穷，不敢出战，只得派人向孙权求救。
吴班听取部将张南、冯习的意见，决定趁着吴军士气低落之时劫营。为了将朱然率领的水军顺势打败，又故意将消息泄露给朱然。朱然得知蜀军要在夜间劫取孙桓的营寨，急忙派部将崔禹率兵救援。当夜，吴班、张南、冯习兵分三路杀入孙桓营寨，孙桓措手不及，连夜逃走了。崔禹率水军来救援孙桓，走到半路中了关兴、张苞的埋伏，被张苞活捉。朱然得知孙桓、崔禹被打败，不敢出战，率船队后退六十里。东吴得到消息，不论官民将兵，无不胆寒心惊。
孙桓退到彝陵驻守，吴班、关兴、张苞又追到彝陵，将彝陵团团包围。孙权得知彝陵被围的消息，急忙派老将韩当与甘宁、周泰、凌统、潘璋率十万大军迎战。
黄忠见关兴、张苞等小辈将领屡立战功，又见刘备感叹昔日众将老迈无用，勃然大怒，率兵赶到前线，要与吴军交战。刘备得知后，急忙派关兴、张苞赶来助战。
黄忠刚到彝陵，吴军先锋潘璋便率兵杀来了。黄忠翻身上马，与吴军交战。潘璋部将史迹挺抢跃马与黄忠交战，只三合便被黄忠砍落马下。潘璋见了，挥舞着关羽的青龙偃月刀亲自与黄忠交战。黄忠奋勇恶战，潘璋抵挡不住，逃走了。黄忠率兵追杀，大获全胜。这时，关兴、张苞也来到彝陵。
第二天，潘璋又来挑战，黄忠不许关兴、张苞助战，独自与潘璋交战，结果被韩当、周泰、凌统、潘璋四面包围，身负重伤，幸亏关兴、张苞及时赶到，才救回营寨。回营以后，黄忠伤重而亡。
刘备得知黄忠战死的消息，越发恼怒，亲率御林军挺进至猇（xiāo）亭。韩当、周泰率兵与刘备交战，吴将周平、夏侯恂出马，与关兴、张苞交锋，结果双双被杀。韩当、周泰大败，被蜀军杀得血流成河，死伤无数。甘宁率领的水军也被番兵杀败，甘宁头上中箭，退到富池口后不治身亡。刘备趁势追杀，占领了猇亭。
在两军混战之时，关兴遇到了潘璋，便拍马追来，潘璋不敢迎战，逃到了山谷里。关兴追进山谷，不见了潘璋，便到一户农家投宿。三更时分，关兴听见有人敲门，爬起来一看，原来潘璋也来到这户农家投宿。关兴大怒，提着剑杀了出去。潘璋见了关兴，转身便往门外跑。这时，从门外走进一位面如重枣、绿袍长须的将军，正是关羽。潘璋见关羽显圣，惊得魂飞魄散，不知所措，关兴赶上前来，一剑砍了他的脑袋。关兴在农家堂屋的关公像前祭奠了关羽，便提着青龙偃月刀返回军营，走到半路被吴将马忠包围，幸亏张苞及时杀出，才得以回营。
糜芳、傅士仁驻扎在江渚，二人见蜀军势大，吴军不能抵挡，为了保命，便杀了马忠，再次投降了刘备。刘备先用马忠的人头祭奠关羽的亡灵，又将糜芳、傅士仁凌迟处死，以告慰关羽的亡灵。至此，害死关羽的蜀将刘封、糜芳、傅士仁及吴将潘璋、马忠都死了。
孙权得知蜀军锐不可当，急忙召集文武幕僚商议。步骘说道：“刘备痛恨的吕蒙、潘璋等人都已经死了，只有范疆、张达还活着，不如将这二人送还刘备治罪，再送还孙夫人、割让荆州，与刘备讲和。”孙权便命程秉为使，带着范疆、张达来见刘备。刘备令张苞将范疆、张达凌迟处死，以祭奠张飞亡灵，但仍然坚持要消灭东吴。马良等人苦苦劝谏，刘备就是不听。
程秉回报孙权，说刘备不愿意讲和，定要灭亡东吴。孙权大惊，举足无措。阚泽说道：“周瑜在世时，军国大事仰仗周瑜；周瑜死后有鲁肃，鲁肃死后有吕蒙。现在吕蒙虽然死了，但陆逊还在。陆逊虽然是个书生，但军事谋略不在周瑜之下。大王为何不重用陆逊，令他率兵与刘备交战呢？”张昭、顾雍、步骘等人都认为陆逊只是个年轻书生，不是刘备的对手。孙权说道：“我了解陆逊的才能，决定重用陆逊。”于是命人从荆州召回陆逊。阚泽又建议孙权建造一座“拜将台”，郑重其事地拜陆逊为大都督，以便令东吴文武全都拜服。孙权便命人修筑拜将台，拜陆逊为大都督、右护军、镇西将军，封娄侯，总管东吴诸路兵马，率兵迎战蜀军。
陆逊来到猇亭前线以后，传令韩当、周泰等吴将，只许坚守，不许出战。韩当、周泰等本来就不服气陆逊执掌兵权，此时见陆逊没有退兵之计，只是传令坚守不战，全都愤怒不已，声称愿决一死战。陆逊勃然大怒，拔出佩剑说道：“我受吴王重托总督兵马，你们只需听我的将令坚守，不许擅自出战，违令者斩！”众将都不服气。
刘备将大军从猇亭一直摆到川口，连营七百里，前后四十多座军营，声势浩大。听说孙权派陆逊总督兵马，刘备怒道：“就是陆逊的诡计害死了二弟！朕一定要活捉他！”马良奏道：“陆逊的才能不在周瑜之下，陛下不可轻敌。”刘备大怒，喝道：“朕戎马一生，还不如一个黄口孺子[100]吗？”于是传令进兵。东吴将士得了陆逊军令，不敢出战。