夏侯惇与于禁、李典逃回许都向曹操请罪，曹操说道：“胜败乃兵家常事。刘备、孙权一直是我的心腹大患，正好借着这个机会一举平定江南。”于是，曹操下令，起兵五十万，分五路进攻荆州。
刘表得知曹操亲率五十万大军进攻荆州的消息，大吃一惊，身体更加虚弱了，决定将荆州大权托付给刘琦，请刘备辅佐。蔡夫人得到消息，勃然大怒，令蔡瑁、张允封锁府门，不许刘琦与刘表见面。刘表病入膏肓，见刘琦迟迟不来，大叫数声而死。蔡夫人见刘表死了，便假传遗嘱，扶持刘琮掌握荆州大权。刘琮刚刚掌握大权，就听说曹军杀奔襄阳而来，急忙与蔡瑁、蒯越等人商议。蒯越、傅巽、王粲等人劝刘琮投降，刘琮便派宋忠赶到宛城向曹操投降。
宋忠从宛城回来时，被关羽抓获，刘备这才知道了刘表已死、刘琮投降曹操的事情。诸葛亮劝刘备率兵前往襄阳，以为刘表吊丧为名夺取荆州，刘备不肯。正在此时，探马回报说，曹军已经进至博望了。诸葛亮说道：“新野守不住了，不如及早到樊城躲避。”刘备便发布告示，命愿意追随的百姓一起搬到樊城居住。诸葛亮召集诸将听令，安排与曹军交战。
曹军先锋许褚率领三千铁骑浩浩****杀到鹊尾坡，见刘封、糜芳率领两队兵马挡住去路，怀疑有埋伏，便派人报告前军主将曹仁。曹仁令许褚全速进兵，许褚便率兵杀来，却不见了刘封、糜芳的人影。许褚望见刘备、诸葛亮正在山顶上对坐饮酒，勃然大怒，正要上山，却被山上打下来的石块木块挡住去路，只好作罢。
曹仁率大军赶到新野城下，见城门大开，便率兵一拥而入，城里空无一人，曹洪说道：“刘备必然弃城而逃，我们就在城里休息一夜，明天再追击。”于是，曹仁下令大军在新野城安营休息。初更时分，狂风四起，新野城里起了火，西门、北门、南门也起了火，风助火势，火越烧越大，曹仁急忙传令全军退到城外，自己一马当先往东门奔去。曹军将士争先出城，自相踩踏，死者不计其数。刚逃出城，赵云又率兵杀来，曹仁无心恋战，夺路而逃。刘封、糜芳也率兵杀来，曹仁如丧家之犬般率残军败将逃到白河岸边。将士们见河水不深，便下河蹚水。关羽在上游听到喧嚣之声，令军士撤掉拦截河水的布袋，河水狂奔而下，河中的曹军躲避不及，大都被淹死了。曹仁见了，急忙夺路奔逃，又被张飞追杀一阵，才摆脱追击。
曹操得知曹仁兵败的消息，勃然大怒，亲自率领大军进驻新野，又分兵八路进攻樊城。曹操接受刘晔的建议，派徐庶招降刘备，刘备不肯投降，曹操下令即刻进兵樊城。刘备自知不能抵挡，便率领百姓到襄阳躲避。到襄阳城下，刘备对城楼上的蔡瑁喊话，希望能放百姓进城，蔡瑁下令放箭，射死不少百姓。正在此时，刘琮部将魏延杀散守门军士，打开城门请刘备进城，蔡瑁派文聘与魏延交战。刘备见襄阳城内发生内乱，不愿意进入襄阳，诸葛亮说道：“既然如此，那就到江陵吧！”于是，刘备率军士百姓往江陵而去。魏延与文聘交战，不能取胜，投奔长沙太守韩玄去了。
刘备率领百姓缓慢前行，百姓拖家带口，肩挑背扛，走得很慢，每天只能走十几里路。众将劝刘备放弃百姓，尽快到江陵驻守，刘备不肯。诸葛亮见状，便派关羽到江夏向刘琦求救，又命张飞断后，赵云保护百姓。
曹操占领樊城以后，召刘琮相见，刘琮不敢前来，派蔡瑁、张允前来拜见曹操。曹操封蔡瑁、张允为水军都督，负责操练水军，又许诺举荐刘琮为荆州牧。刘琮得到蔡瑁的回报，大喜，与母亲蔡夫人一起渡江迎接曹操，曹操进入了襄阳城。曹操封蒯越为江陵太守，又以防备被人加害为由，封刘琮为青州刺史，令他即刻赴任。刘琮不敢不从，与蔡夫人一起前往青州，走到半路时，被于禁率兵杀死。
杀死刘琮以后，曹操命部将各率五千骑兵，随他追击刘备。刘备见关羽去江夏求救没有消息，便派诸葛亮再次前往江夏。刘备率领军士百姓走到当阳县境内的景山，在那里露营。当夜四更时分，曹军追杀而来，刘备率兵迎战，大败，被张飞救走。天亮时，刘备见随行的只有一百多名骑兵，十几万百姓及家眷都不知所踪，痛哭不已。正在这时，糜芳跑来报告说赵云投靠曹操去了，刘备不信。张飞率二十名骑兵前去查看，站在长坂桥头观望。
原来，曹军杀到之时，赵云与曹军交战，到天亮时发现刘备家眷不见了踪影，大惊失色，急忙杀到曹军阵中寻找，糜芳见了，不知道原因，以为赵云要去投靠曹操。赵云带领三十名骑兵杀到曹军阵中，从简雍口中得知刘备家眷在长坂坡，便往长坂坡赶去。见到一群走散的百姓，赵云大声问道：“夫人在里面吗？”甘夫人听见，望着赵云痛哭起来。赵云赶过去，问道：“糜夫人和小主人在哪里？”甘夫人回答说不知道。赵云将甘夫人扶上马，护送到长坂桥。张飞见了，说道：“幸亏简雍报信，否则我又错怪你了。”赵云将甘夫人交给张飞，又调转马头寻找糜夫人和刘备幼子阿斗。
半路上，赵云遇到曹操的随身背剑将军夏侯恩，只一个回合就杀死了夏侯恩，夺取了青宝剑。这时，赵云的随从都战死了，只剩赵云一个人，但他毫不畏惧，依然在曹军阵中往返冲杀，寻找糜夫人和阿斗。在一处断墙处，赵云找到了左腿受伤的糜夫人。糜夫人见到赵云，求赵云救走阿斗，赵云不从，坚持要扶糜夫人上马，他步行护卫。糜夫人说道：“武将不能没有战马！将军只管救走阿斗，我身负重伤，死不足惜。”正说话间，一拨曹军杀到，赵云转身迎战，糜夫人趁机投井自尽。赵云杀散曹军，见糜夫人已死，无可奈何，只好推倒断墙掩埋了井口，将阿斗绑在怀中，飞身上马。
曹洪部将晏明带一队步兵赶来，赵云挺抢跃马直取晏明，只三个回合便杀死了晏明。迎面赶来一队骑兵，旗号上写着“河间张郃”四个字，赵云与张郃交战，只打了十个回合，便虚晃一枪夺路而走。张郃随后赶来，赵云拍马急行，忽然马失前蹄，连人带马跌进土坑里。张郃举枪便刺，只见土坑中突然升起一道红光，赵云的战马凭空一跃，跳到坑外。张郃见了，大吃一惊，不再追赶，赵云上马就走。张郃刚刚退走，又有张南、焦触拦住去路，后面马延、张恺也率兵追来。赵云拔出青剑望着曹军一阵乱砍，剑到之处血涌如注，张南等不能抵挡，赵云突围而走。
曹操在景山上望见赵云所到之处杀得曹军人仰马翻，锐不可当，不知是谁，便命曹洪去问姓名。曹洪赶到山下，望着赵云高声问道：“那位猛将请留下姓名！”赵云应声答道：“我乃常山赵子龙！”曹洪回报曹操，曹操称赞道：“真是一员虎将！”于是传下命令，只许生擒赵云，不得伤害性命。正因为曹操的这条命令，赵云才得以杀透重围，突围而出。这一场厮杀，赵云怀抱着阿斗，横冲直撞，杀死曹军有名将领五十余名，杀得曹军将士心惊胆寒，望风而逃。
赵云脱离了重围，直奔长坂桥而去，文聘率兵在后面紧追不舍，眼看就要赶上时，赵云已经到了长坂桥头，见张飞手持蛇矛站在桥上，大声疾呼：“翼德救我。”张飞说道：“你快过桥，追兵由我抵挡！”赵云奔过长坂桥，走了二十多里地，见到刘备等人，将搭救糜夫人和阿斗的经过说了一遍，然后从怀中解下阿斗，见阿斗正在熟睡，便双手递给刘备。刘备接过阿斗，又扔到地上，说道：“为了救他，险些让我损失一员大将！”赵云急忙抱起阿斗，痛哭不已。
文聘率兵赶到长坂桥边，不见了赵云，却见张飞手持蛇矛瞪着眼睛站在桥头，又见对岸树林里尘土飞扬，怀疑有伏兵，站在桥边不敢前进。不一会儿，曹仁、夏侯惇、夏侯渊、张辽、许褚、张郃、李典、乐进等人率兵赶到，担心中诸葛亮的埋伏，也不敢前进，派人报告曹操。曹操得到报告，亲自赶来查看。
张飞远远望见曹军阵后闪现青罗伞盖、旄（máo）钺（yuè）旌旗，知道是曹操亲自赶来，便厉声喝道：“我乃燕人张翼德，谁敢与我决一死战？”声如巨雷，曹军将士听了，两腿发抖，不寒而栗。曹操听了，对左右说道：“关羽说过，张飞在百万军中取大将首级，就像从口袋里拿东西。今天遇见，千万不可轻敌。”这时，只听张飞又喝道：“谁敢与我决战！”曹操听了，心生退意。张飞见曹操有退兵之意，又厉声喝道：“战又不战，退又不退，这是为何！”话音刚落，曹操身边的夏侯杰从马上跌下来，肝胆碎裂而死。曹操见状，急忙拨马就走，全军将士见曹操回马，也一哄而散。
张飞吓得曹操心惊胆战，拍马往西疾驰而走，帽子掉了都顾不上管。张辽、许褚追上曹操，说道：“料想张飞只是一个人，此时率兵杀过桥去，必能活捉刘备。”曹操这才回过神来，令张辽、许褚回去打探消息。不一会儿，张辽、许褚回报说，张飞拆掉桥梁撤走了，曹操立即传令搭起三座浮桥，渡河追击刘备。
正在这时，只见山坡后杀出一队兵马，挡住曹军的去路，来人正是到江夏求救的关羽，从江夏借来一万大军，赶来接应刘备。曹操见关羽从半路杀出，惊呼道：“又中了诸葛亮的诡计。”于是下令撤退。关羽保护刘备等人乘船赶往汉津。不一会儿，刘琦、诸葛亮先后率船队前来接应，刘备这才脱离了险境。刘备令关羽驻守夏口，随后率兵暂回江夏。
曹操退到襄阳以后，占领了江陵。荀攸说道：“主公应该派使者到江东，邀约孙权一起攻打刘备，孙权必然望风归降，江南就一举平定了。”于是，曹操一面派使者前往江东劝降孙权，一面派水陆两军沿江东进。
孙权得知刘琮投降曹操的消息，大惊失色，急忙召集文武幕僚商议。鲁肃说道：“我愿意到江夏面见刘备，劝说刘备与主公联合，共同对抗曹操。”孙权同意了，令鲁肃以为刘表吊丧为名前往江夏。
鲁肃来到江夏，与刘备相见，问道：“请问皇叔，曹操有多少兵马？”刘备说道：“我没有与曹操正面交战，不知他有多少兵马。”鲁肃说道：“听说诸葛亮两把火烧得曹操魂飞魄散，怎能不知道曹军底细？”刘备说道：“详细军务得问诸葛亮才行。”于是请出诸葛亮与鲁肃相见。
鲁肃见到刘备和诸葛亮，问道：“刘皇叔眼下有何打算？”诸葛亮答道：“先投靠苍梧太守吴臣，再另做打算。”鲁肃说道：“不如派一位心腹之人随我到江东去，与江东交好，共同对抗曹操。”诸葛亮答道：“只是没有合适的人选。”鲁肃便说道：“先生长兄诸葛瑾现在就在江东，先生正是合适人选。”刘备假装不同意，诸葛亮说道：“军情紧急，请主公放我走一趟。”刘备犹豫再三才同意了。