新中国首任总理周恩来与张伯苓交往近四十年，于私，是师生情谊；于公，属统战范畴。

1913年暑假，周恩来考入南开中学。因其品学兼优，社会活动能力强，给张伯苓留下了深刻印象。周恩来当时家境清贫，张伯苓就免去了周恩来的学费、书费、宿费，让其业余时间帮学校做抄写、刻字。两人常常深入交谈，涉及社会问题和国家大事。

1917年6月，周恩来中学毕业，到日本留学一年多，随后的俄国十月革命，让周恩来接触了新思潮。1919年五四运动前夕，周恩来回到天津，用新的宇宙观观察中国和世界后，对南开教育提出了建议。虽然周恩来对张伯苓一如既往的敬重和热爱，但还是尖锐的提出了自己的意见，批评张伯苓的某些做法，指出了南开教育的弊端。

后来，张伯苓通过考察研究，也深感南开教育亟需革新，随后创办大学也意在摸索教育新路。

1919年9月南开大学成立，张伯苓准予周恩来免试入文科学习。当年12月，他委托周恩来在修身班上向全校师生宣布改革大纲。这是两人彼此信任和支持的象征。

“西安事变”中，周恩来以共产党代表的资格与国民党谈判，终于迫使蒋介石接受了“停止内战，联合抗日”的条件。南开大学为此召开了庆祝大会，张伯苓在会上说：“‘西安事变’这么解决好，咱们的校友周恩来起了很大作用，立了大功。”

1938年7月，他担任第一届国民参政副议长，常驻南渝中学(重庆南开中学)的津南村，广交各方人士，使津南村成了当时社交活动的中心。同年底，周恩来作为中共代表到重庆，也把重庆南开中学作为巩固和发展抗日统一战线工作的重要阵地之一。

1944年南开建校40周年，也是张伯苓68岁寿辰。10月17日，校友们纷纷来到沙坪坝，参加校庆并为老校长祝寿。

周恩来也赶来了，还和张劢生用重庆特有的一种滑竿抬老校长走了一圈。当时，周恩来和张劢生分别在共产党和国民党中任要职，两人如此行为，不仅代表对老校长和南开学校的尊重，也巧妙表达了国共两党合作的意思。教出如此优秀的弟子，张伯苓当然非常开心。

第二天，南开校园的壁报上出现了一段顺口溜：

国共两部长，合作抬校长，

师生情谊厚，佳话山城扬。

1948年，张伯苓出任国民党政府考试院院长，当年冬天，他离开南京考试院，避居重庆。1949年1月15日，天津解放。不久，北平和平解放。他的老朋友傅作义，担心他在重庆的安全，专程找到周恩来。周恩来正想透露消息让他莫去台湾，于是传话“老同学飞飞不让老校长动”，飞飞正是周恩来南开时用的笔名。

他接信后顿觉豁然，婉拒了蒋介石之邀，并托傅作义传话“张伯苓没有走、希望北归”。

1950年5月3日，张伯苓夫妇，终于乘飞机北归了。当天，周恩来匆匆赶到傅作义家，问候了校长和师母。他在北京生活的4个月中，周恩来常去看望。秋天，张伯苓夫妇回津。

第二年2月23日，张伯苓逝世，周恩来听到消息，马上赶到天津吊唁，跟校友们说：“很遗憾没有早点来，没能见到张校长……看一个人应当依据他的历史背景和条件，万不可用现在的标准去评论过去的人。张校长在他的一生中是进步的、爱国的，他办教育是有成绩的，是有功于人民的。”