西系红军的组织人彭莹玉经营十数年，到至正十一年（1351），才和麻城邹普胜纠集徒党，以红巾为号，约期举事。
罗田人徐寿辉（又名真逸、真一）以贩布为业，生得魁梧奇伟，一表人才，被彭莹玉看中了，推为头目。这年九月间发动，陷蕲水及黄州路，以蕲水为都城，拥寿辉为皇帝，国号天完，建元治平。分兵陷湖广、江西诸郡县，出昱岭关，陷杭州，又陷太平等路。天完军队所到处，宣扬弥勒佛出世救民的教义，不杀不**，招民投附者，登记姓名，单只运走府库金帛。相对的所占城池被元军克复后，却大杀大掠，放火焚城。尤其是从湖广调来的苗军，**掳掠，无恶不作，屯军之所，毒过寇乱，民间有谣曰：“死不怨泰州张（士诚），生不谢宝庆杨。”政府刑赏不当，民间豪杰倾家起兵，保卫乡里，剿捕寇盗的，百战辛劳，因为是南人，便恩赏不及。反之，如方国珍、张士诚起兵叛乱，政府无力平定，只好招安，抚以好官高爵，反一次，官爵便高一次。因之，平民都相率从乱，像火烧荒山一般，蔓延日广。
徐寿辉到底是卖布出身的，没有多大的见识，所占的地方虽大，却不能守住，随得随失，像拉锯一样，只苦了老百姓。不久迁都到汉阳，为其丞相倪文俊所制。倪文俊兵权在手，谋杀寿辉自立不成功，奔黄州。文俊部将陈友谅，原系沔阳人，家世打渔营生，他自己在县里当一名小吏，不甘心被埋没，投身红军。学文俊的榜样，用计把文俊谋杀，夺过兵权，自称宣慰司，不久又改称平章政事。龙凤四年陷安庆、龙兴（南昌）、抚州诸地，和元璋境壤相邻。江南群雄以他为最强，野心也最大。龙凤六年，挟徐寿辉东下克太平，进驻采石矶，杀寿辉，自立为皇帝，国号汉，改元大义，尽有江西、湖广之地。
友谅兵精地广，气吞一世，遣使于张士诚，约夹攻应天。自引兵从江州东下。应天大震，诸将或议出降，或议出奔，或议先复太平以牵制友谅兵势，元璋都置不答，独引刘基于内室问计。刘基以为主降和主出奔都该杀：友谅兵骄，引其深入，以伏兵围歼，天道后举者胜，取威定霸，以建王业，在这一战！元璋决定了战略，唯一的困难，是怕友谅和士诚同时进攻，首尾受敌，如能设法使友谅先来，便可集中军力，个别击破。友谅破，则士诚胆落，东线便无问题。
元璋一面派胡大海以兵直捣广信，扰乱友谅的后方，一面派康茂才骗友谅速进，茂才和友谅是故旧，茂才的阍人从前跟过友谅，茂才便遣阍人带书信给友谅约降，告以城中虚实，劝其分三路进攻。友谅问阍人：“康将军现在何处？”阍人回说：“现守江东桥。”问：“桥是什么材料？”回说：“是木头的。”友谅大喜，约进兵江东桥时以呼“老康”为信号。元璋派人赶夜把江东木桥毁了，新建石桥，以惑友谅。分遣兵埋伏各要地，准备水陆夹攻。
到了约定时日，友谅果然亲统大军来攻，径到江东桥，一看是大石桥，情形不对，连喊“老康！老康！”也无人理会，情知中计。元璋军奋起，水陆夹攻，友谅军大败。元璋军乘胜克复太平，下安庆。胡大海亦取信州，改为广信府。徐寿辉旧将恨友谅杀主，亦以袁州来降。
龙凤七年（元至正二十一年，1361），元璋以功封吴国公。
七月，友谅复遣将陷安庆。时友谅降将具说友谅自弑徐寿辉后，又杀骁将赵普胜，将士离心，政令不一。元璋因定计西伐，以友谅降将做向导，以巨舰溯流西上，连克安庆、江川，友谅将丁普郎、傅友德迎降，友谅奔武昌。南、康、饶、蕲、黄、广济、抚州、龙兴、袁、瑞、临江、吉安都相继归元璋掌握。
次年六月，元大将察罕帖木儿遣使招谕元璋。前一年，察罕复关、陇，平山东，降田丰，军威大振。几年来山东都在毛贵治下，毛贵立屯田，设宾兴院，把山东治理得很好。原来由徐州奔濠州的赵均用，和彭早住纵横淮、泗好几年，早住死，均用遂北上和毛贵合伙，两人闹别扭，火并起来，均用杀了毛贵，毛贵部将续继祖又杀了均用，自相残杀，军力衰减，只剩田丰还站得住。田丰一降，察罕军锋就可指日南下，不惟安丰岌岌可危，即便应天也有唇亡齿寒之势。元璋见形势不好，只得派使人去和察罕通好，察罕时方围攻益都，元璋见益州固守，料察罕暂时不能南下，才敢抽空西伐陈友谅。到这时候，察罕的报聘使人才到，乘战胜之威，劝告元璋归附。不久得到消息，说是六月间察罕已被田丰所刺死，养子扩廓帖木儿代领其众，元璋这才放心。到十二月间，元遣尚书张昶航海到庆元，授元璋为荣禄大夫江西行省平章政事。时元兵内讧，大将扩廓帖木儿和孛罗帖木儿互争地盘，更无暇南顾，一发置之不理了。
当察罕报聘使人到了应天之后，宁海人叶兑献书元璋，指陈平定天下大计说：
愚闻取天下者必有一定之规模：韩信初见高祖，画楚、汉成败；孔明卧草庐，与先主论三分形势是也。今之规模，宜北绝李察罕，南并张九四，抚温、台，取闽、越，定都建康，拓地江、汉，进则越两淮以北征，退则画长江而自守。夫金陵古称龙蟠虎踞帝王之都，借其兵力资财，以攻则克，以守则固，百察罕能如吾何哉！江之所备，莫急上流，今义师已克江州，足蔽全吴，况自滁、和至广陵，皆吾所有，匪直守江，兼可守淮矣。张氏倾覆可坐而待。淮东诸郡，亦将来归。北略中原，李氏可并也。今闻察罕妄自尊大，致书明公，如曹操之招孙权。窃以元运将终，人心不属，而察罕欲效操所为，事势不侔。宜如鲁肃计，定鼎江东，以观天下大衅，此其大纲也。至其目有三：张九四之地，南包杭、绍，北跨通、泰，而以平江（今吴县）为巢穴。今欲攻之，莫若声言掩取杭、绍、湖、秀，而大兵直捣平江，城固难以骤拔，则以销城法困之，于城外矢石不到之地，则筑长围，分命将卒，四面立营，屯田固守，断其出入之路，分兵略定属邑，收其税粮以赡军中，彼坐守空城，安得不困！平江既下，巢穴已倾，杭、越必归，余郡解体，此上计也。张氏重镇在绍兴，绍兴悬隔江海，所以数攻而不克者，以彼粮道在三斗江门也。若一军攻平江，断其粮道，一军攻杭州，断其援兵，绍兴必拔。所攻在苏、杭，所取在绍兴，所谓多方以误之者也。绍兴既拔，杭城势孤，湖、秀风靡，然后进攻平江，犁其心腹，江北余孽，随而瓦解，此次计也。方国珍狼子野心，不可驯狎，往年大兵取婺州彼即奉书纳款，后遣夏煜、陈显道招谕，彼复狐疑不从，顾遣使从海道报元，谓江东委之纳款，诱令张昶赍诏而来，且遣韩叔义为说客，欲说明公奉诏。彼既降我，而反欲招我降元，其反复狡狯如是，宜兴师问罪。然彼以水为命，一闻兵至，挈家航海，中原步骑，无如之何。夫上兵攻心，彼言宁越既平，即当纳土，不过欲款我师耳。攻之之术，宜限以日期，责之归顺，彼自方国璋之没，自知兵不可用，又叔义还称义师之盛，气已先挫，今因陈显道以自通，正可胁之而从也。事宜速，不宜缓，宣谕之后，更置官吏，拘其舟舰，潜收其兵权，消未然之变，三郡可不劳而定。福建本浙江一道，兵脆城陋，两浙既平，必图归附，下之一辩士力耳。如复稽迟，则大兵自温、处入，奇兵自海道入，福州必克，福州下，旁郡迎刃解矣。声威既震，然后进取两广，犹反掌也。
说得头头是道，元璋心服，要留用他，不肯，力辞去。后几年平定东南和两广的规模和次第，果然和他所说的差不多。
※ ※ ※
小明王从称帝以来，徒拥虚名，一切军政大事都决于刘福通。诸大将原来和福通同时起事，拥兵在外，不听调度，兵虽强盛，威令不行，得地虽多，却不能守。从三路出兵以后，转战万里，兵多走死，余党又被察罕帖木儿和孛罗帖木儿所消灭。只剩山东一部分军力，掩护安丰。到益都被扩廓包围后，刘福通亲自引大军援助，大败走还。益都破，安丰势孤，龙凤九年（1363）二月张士诚将吕珍乘机攻围安丰，城中粮尽援绝，小明王危迫，告急于元璋求救。
在元璋赴救前，刘基力谏，以为大兵不应轻出，若救出小明王来，发放何处？做何安顿？是自做头目，还是让他？而且陈友谅虎伺于后，如乘虚来攻，便进退无路。元璋则以为安丰破，应天失去屏蔽，孤立可虑。士诚日益坐大，将不可制。不听劝告，亲自统兵赴援，刘福通突围，乘黑夜疾风暴雨奉小明王居滁州。三月十四日降制赠元璋曾祖考为江南等处行中书省右丞上护军司空吴国公，祖考为江南等处行中书省平章政事上柱国司徒吴国公，考为开府仪同三司录军国重事平章右丞相吴国公，妣皆吴国夫人。
元璋于三月间赴援安丰，陈友谅果然乘虚进攻，于四月大举围洪都（南昌），并分兵陷吉安、临江、无为州。他这次因疆土日蹙，气愤不过，大治楼船数百艘，都高数丈，饰以丹漆，每船三重，置走马棚，上下人语声不相闻。橹箱皆裹以铁。载家属百官，空国而来，兵号六十万，用全力攻南昌。守将朱文正率将士誓死固守，友谅用尽攻城的方法，围攻八十五日。到七月元璋亲率二十万大军来救，友谅才解除对南昌的围攻，东出鄱阳湖迎战。
这一战决定了两雄的命运，两军的主力前后大战三十六日。在会战开始的前四天，元璋先在鄱阳湖出长江的口子安置了几道伏兵，把湖口封锁了，堵住友谅的归路。两军的形势，友谅军号六十万，元璋二十万。友谅联巨舟为阵，楼橹高十余丈，绵亘十余里，旌旗戈盾，望之如山。元璋方面都是小船，相形见绌。论实力和配备都是元璋方面吃亏。但却也有占便宜处：第一，友谅军攻围南昌三月不下，空国而来的必胜信念已经动摇，元璋却是千里赴援，决存亡于一战，士气大不相同。第二，友谅船大，又联结为阵，不便转动。元璋船小，操纵自如，在体积上吃亏，在运动上却占优势。第三，元璋善于统率，将士上下一心，人人效死。友谅多疑暴躁，将士自危，内部发生裂痕，不但不肯力战，反而解甲投顺。第四，交通线被封锁，元璋军队数量少，有南昌和后方接济，友谅军则鏖战数月，粮尽士疲，军无斗志。血战三十六日，友谅终于身死军歼。
元璋军主要的战术是火攻：一种方式是用火炮，焚烧敌方大船；另一种是用火药和芦苇装满七条船，用敢死士操船，冲入敌阵，纵火焚舟，和敌方的几百条战舰同归于尽。接战时分舟师为十二队，火器弓弩，以次排列，在接近敌人时，先发火器，次用弓弩，最后是短兵接战。全军踊跃死战，友谅军大败，他的左右金吾将军率部来降，军又乏粮，只好冒死突围，打算冲出湖口。元璋军从后用火舟火筏冲击，前面伏兵迎头截击，友谅中流矢死，其部将以其子理奔武昌。
元璋完成歼灭战后，对刘基说：“我真不该到安丰，假如友谅趁我出去，应天空虚，顺流而下，直捣建康，我进无所成，退无所归，大事去矣。幸他不进攻建康，而围南昌，南昌坚守三月，给我以充分的机会，一战功成。这战虽然打胜，却是够侥幸的了。”
友谅败死，劲敌已除。龙凤十年（元至正二十四年，1364）正月，元璋遂自立为吴王，建百官。以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，立子标为世子。二月亲率军征武昌，陈理降，汉、沔、荆、岳皆下，立湖广行中书省，分兵抚定诸未下郡县。到这年年底，友谅疆土，东至赣州，西到辰、澧，南到韶州，都为元璋所有。
※ ※ ※
元璋既灭汉，第二个目标是讨张士诚。张士诚在前一年九月称吴王。两雄接境，前后相隔不过三个月，都称吴王，这中间也有一个故事。原来几年前民间有一个童谣说：“富汉莫砌楼，贫汉莫砌屋；但看羊儿年，便是吴家国。”张士诚和朱元璋的领土都是从前吴地，为着应这童谣，这两雄便先后都称吴王。
元末群雄可分作两个系统：一是红军系，一是非红军系。红军系分东、西两支：东支从小明王到郭子兴、朱元璋，西系从徐寿辉到陈友谅，以及寿辉别部割据川陕的明玉珍。非红军系如吴张士诚，浙方国珍。红军系有政治理想，有民族思想，和元政府势不两立，决不妥协。从韩、彭起事到朱元璋建国，始终和元政府作战。非红军系相反，他们起事，只为了个人的动机，政府招抚的条件合适就投降，政府也就承认既成事实，任为占领地区的军政首长，投降后对政府要求不能满足，就再度叛变，每反复一次，他们的地位和地盘都有变化。
张士诚时叛时降，到龙凤九年九月（1363）复自立为吴王。所据地南抵绍兴，北逾徐州，达于济宁之金沟，西有汝、颍、濠、泗，东到海，有地二千余里，有兵数十万，据有全国最富饶的一角。士诚为人持重寡言，无远图。既据有吴中，户口繁盛，物产丰富，渐渐奢纵，怠于政事。诸大将也聚敛财物，日夜歌舞自娱，上下穷奢极侈，不以军务为意。从龙凤二年（1356）起和元璋接境，便互相攻伐。士诚多少次进攻常州、江阴、建德、长兴、诸全（诸暨），都得不到便宜。元璋进攻湖州、绍兴、杭州，也是不能得手。到武昌还师以后，西线已无问题，这才集中军力，进攻士诚。
元璋对张士诚的攻势分作三个阶段：
第一个阶段起于龙凤十一年十月，目标是士诚北境淮东区域，到十二年四月间，半年工夫把泰州、高邮、淮安、濠、徐、宿、安丰完全占领，使士诚的军力局促于长江之南。
第二个阶段起于十二年八月，分兵两路攻湖州、杭州，切断士诚的两臂，到十一月间湖州、杭州投降，形成北、西、南三面包围的局势。
第三个阶段起于十二年十二月包围平江，到十三年九月克平江，执士诚，前后一共十个月。
在第一个阶段攻势顺利收到战果以后，龙凤十二年（1366）五月二十一日，元璋以檄文列数士诚罪状，在这檄文中说明元末形势和自己起兵经过，不但攻击元政府，连红军也被斥为妖术、妖言了。檄文说：
皇帝圣旨，吴王令旨：近睹有元之末，王居深宫，臣操威福，官以贿成，罪以情免。宪台举亲而劾仇，有司差贫而优富，庙堂不以为忧，方添冗官，又改钞法。役数千万民，湮塞黄河，死者枕藉于道，哀苦声闻于天，致使愚民，误中妖术，不解偈言之妄诞，误信弥勒之真有，冀其治世，以苏其苦，聚为烧香之党，根据汝、颍，蔓延河、洛。妖言既行，凶谋遂逞，焚**城郭，死戮士夫，荼毒生灵，无端万状。元以天下兵马钱粮大势而讨之，略无功效，愈见猖獗，终不能济世安民。是以有志之士，旁观熟虑，乘势而起，或假元氏为名，或托香军为号，或以孤军独立，皆欲自为，由是天下土崩瓦解。余本濠梁之民，初列行伍，渐至提兵，灼见妖言，不能成事，又度胡运，难与立功，遂引兵渡江。
以下列数士诚罪状。檄文声讨张士诚，却跑出题外，攻击元政府还可说，连培养自己的红军也牵到了，一笔抹杀红军的革命意义，指斥其杀人放火，罪大恶极。使人看了以为这檄文必出于非红军系统的手笔。显然的这是刘基、宋濂这一儒生系统的策略，他们过去几年的努力，到这时才具体化，一脚踢开红军，自建一新系统，以求获得地主与巨绅的支持、士大夫的同情。这一檄文把元璋的一生划为两段，过去他是贫农和穷人的领袖，此后则是地主、巨绅的保护人；过去他一力破坏现状，此后则一转而为最保守的现状维持派了。
红军的宣传和教义都被这一纸檄文所打倒，红军最高领袖宋皇帝小明王兵将都无，放在滁州，毫无作用，自然也该跟着淘汰。这年年底元璋派廖永忠到滁州接小明王到应天，船到瓜步，在江心把船凿沉，永忠径回应天复命。小明王、刘福通死，宋亡。
第二个阶段的攻势，所用军力达二十万人。统帅是大将军徐达，副将军常遇春。在出师前商讨战略，常遇春力主直捣平江，以为巢穴既破，其余诸郡可不劳而下。元璋却决定采取叶兑的决策，他说：“士诚起自盐枭，和湖、杭诸州守将都是愍不畏死之徒，相为手足。如先攻平江，湖、杭必然齐心并力来救根本，军力集中，不易取胜。不如先分其势，枝叶既去，根本动摇，使士诚疲于奔命，必然可以成功。”于是分兵攻湖州、杭州。元璋亲御戟门誓师，申诫将士以城下之日，毋杀掠，毋毁庐舍，毋发丘垄。士诚母葬在平江城外，毋侵毁。
第三个阶段攻势用叶兑的销城法，筑长围把平江团团围住，士诚外无救兵，突围又不成功。城破后被执到应天，自缢死。
士诚晚年不理政事，国事全交给其弟丞相士信，士信荒**无识，信用叶、蔡、黄三个参谋，三人弄权舞弊，以致国事日非。元璋听得这情形，就说：“我向来无一事不经心，尚被人欺；张九四一年到头不出门理事，岂有不败的道理！”士诚的百姓也有一个民谣：“丞相做事业，专凭黄菜叶；一朝西风起——干瘪！”
※ ※ ※
平江合围后，元璋又遣将讨方国珍。
国珍在群雄中最先起事。他是黄岩人，世以贩盐、浮海为业。至正八年（1348）被仇人告他和海盗通谋，几兄弟杀了仇人，逃入大海，结集了几千人，四处抢劫。地方官发兵追捕，吃了败仗，官也给他俘虏了，只好招安，授定海尉，不久又起兵造反，元兵又吃败仗。统帅被俘。只好再度招安，授以大官，国珍也就听命。如此时降时叛，反复一次，官高一次，到至正十五年（1355）一直做到浙江行省参知政事，开治所于庆元（宁波），兼领温、台，全有三州之地。
元都北平，粮食仰给于东南，平均每年由海道运粮三百万石。东南乱起后贡赋不供，京师阙食。好容易张士诚、方国珍都归附了，士诚有粮，国珍有船，经过多次的接洽，由国珍每年替政府运粮十几万石，元因累进国珍官为浙江行省左丞相衢国公。到至正二十三年（1363），士诚和元政府闹别扭，不肯再供给粮食，海运由此停止，给元政府以极严重的打击。
元璋攻取婺州后，和国珍邻境相望，国珍为人狡猾反复，在地理上北有张士诚，西有元璋，南有陈有定，三面受人包围，见元璋兵盛，不敢多树敌人，只好卑辞投顺，同时又受元官爵，替元运粮，两面讨好。到元璋攻取杭州后，国珍更加害怕，北通扩廓帖木儿，南联陈有定，打算结成掎角的形势，和元璋对抗。倚仗着有多数海船，事急时奔入大海，一逃了事。
元璋的攻势分水陆两路：陆路军进克台州、温州，直逼庆元；国珍逃入海中，又为水军所败，穷蹙无法，只好求降。从进攻到凯旋，前后不过三个多月。