义熙八年（412）四月，荆州刺史刘道规身染重病，请求离职归养，朝廷批准，任命刘毅为卫将军，都督荆、宁、秦、雍、四州诸军事，兼荆州刺史。

刘毅少有大志，认为自己当年一起和刘裕起兵诛灭桓玄，恢复了晋室江山，功劳不次于刘裕，因此对自己身居刘裕之下很不开心。他私下说：“我恨不能遇到刘邦和项羽，和他们一起争夺中原。”

刘毅饱读诗书，是个文化人，而刘裕斗大的字不识一筐，是个粗人，所以朝中大臣也大多对刘毅更有好感。刘毅和尚书仆射谢混、丹阳尹郗僧施关系密切，谢混和郗僧施都出身大家族，他们结成了铁三角，在朝中互相支援。

因为荆州历来是军事重地，地处建康上游，刘毅镇守荆州之后越发膨胀。他认为荆州编户不足十万，实在不配他的功劳，于是又请求兼任交州和广州刺史，朝廷批准。刘毅请求任命郗僧施为南蛮校尉兼后军司马，毛脩之为南郡太守，朝廷又批准。朝廷又任命刘穆之为丹阳尹，填补郗僧施的空缺。

刘毅要去荆州报到了，到京口拜祭祖庙，刘裕前往送行。宁远将军劝刘裕道：“刘毅不会甘心做你的下属，不如趁机把他除掉。”刘裕说道：“刘毅还没有公开反叛，我不能搞窝里斗。”

刘毅到达荆州的州府江陵后，大规模更换太守、县令（长），让自己的亲信接任，又征调豫州、江州的部属一万多人随自己到了荆州。正在这时，刘毅生病了，他便趁机请求让堂弟兖州刺史刘藩来荆州做自己的副职。刘裕对他不断任用亲信已经忍无可忍，心中暗暗谋划，假装同意了刘毅的要求。

刘藩来建康向皇帝谢恩，这正中刘裕的圈套。九月十二日，刘裕以皇帝司马德宗的名义发布诏书，公布刘毅的罪行，说他结党营私，图谋朝廷，派人逮捕了刘藩和谢混，强迫他们自尽。

九月十五日，刘裕亲率大军从建康出发，去讨伐刘毅。参军王镇恶自告奋勇，请求担任先锋，并向刘裕要了一百艘船只。九月二十九日，刘裕大军到达姑孰，他命王镇恶和蒯恩为前锋，并交代他们道：“能打则打，不能打就借机焚烧他们的船只，然后到岸上等待大军。”王镇恶等率军逆流而上，星夜兼程，于十月二十二日抵达豫章口，这里距离江陵只有二十里之遥。

他们弃船登陆，蒯恩率军在前，王镇恶率军紧跟。他们在每艘船上留下一两个人，然后在岸上插上六七面大旗，战旗下面摆上战鼓。王镇恶对留守士兵说：“我们抵达江陵后，你们就立即擂响战鼓，假装有很多援军。”然后又派士兵去江陵东南的江津口，放火焚烧那里的船只。

王镇恶率军直奔江陵，他交代士兵，如果荆州兵问询，就说我们是兖州刘藩的部队，这招很好使，他们顺利进军，再有五六里地就能到达江陵城了。可正在这时，刘毅的大将朱显之率兵前往江津，有人向他报告说刘藩的部队到了，他问道：“刘藩在哪里？”士兵们说道：“就在后面。”朱显之来到部队后面，看到了手拿兵器的武装士兵，又见远处江津那边火光冲天，听到阵阵战鼓声，立即反应过来。他催动战马，飞奔去报告刘毅，王镇恶在后面紧追不舍。朱显之跑进城，大喊关闭城门，可是已经晚了，王镇恶也率军进城了。卫军长史谢纯刚从刘毅的府中出来不久，卫士准备用快马把他送到家。他听到大街上的喊杀声，说道：“我是刘毅的手下，怎么能逃跑呢？”说罢往州府赶去。

王镇恶率军和刘毅的部队展开血战，从中午十二时打到了下午四时，刘毅军不敌。王镇恶命人把朝廷的诏书、赦免书和刘裕的亲笔书信统统交给刘毅，刘毅看都不看，放到火上就烧了。刘毅的部队一听说这次是刘裕亲征，吓破了胆，跑了一大半，王镇恶又力斩刘毅的猛将赵蔡，刘毅军的士气愈发衰落。深夜，刘毅率三百名亲兵冲出了北门，谢纯拒绝逃走，被杀。

刘毅无处可去，暂且投奔了城北的牛牧佛寺。他深夜叩响了寺门，请求入内，僧人拒绝开门，说道：“当年桓蔚来投奔，家师收留了他，却被刘毅杀死，今天我们不敢再接纳外人。”刘毅猛然想起来了。七年前，他率军攻打桓家的时候，追桓蔚追到了牛牧佛寺，和尚释昌收留了桓蔚，刘毅大怒，把释昌杀了。听到和尚的话，刘毅仰天长叹：“我为法自弊，才落得如此田地！”说罢找了棵树，上吊自杀了。

第二天上午，有人上山发现了刘毅的尸体，报告给了王镇恶，王镇恶命人把刘毅的尸体拖到江陵大街上，然后砍下人头，同时把刘毅的儿子、侄子也全部杀死了。

刘裕得到刘毅被杀的消息后大喜。十一月十三日，他率军到达江陵，将郗僧施斩首。

王镇恶帮刘裕除掉了最大的政敌，刘裕代表皇帝，封他为汉寿子。

豫州刺史诸葛长民在讨伐桓玄和卢循之乱中立下了战功，但他为人品行不端，中饱私囊，贪赃枉法，老百姓对他非常不满，他也有自知之明，生怕刘裕惩治自己，等刘毅被灭后就更加担心，寝食难安。诸葛长民找到了刘裕的智囊丹阳尹刘穆之，向他求计。刘穆之担心他趁刘裕还没有回军的时候发动叛乱，为了稳住他，就对他说，刘裕根本没有动他的想法，诸葛长民这才放心。

刘裕回到京师建康后，诸葛长民前来求见。在大厅中，刘裕命卫士当场诛杀了诸葛长民。