东晋左仆射、后将军、丹阳尹王国宝和建威将军王绪攀附着司马道子，狐假虎威，大肆收受贿赂，为人奢侈，吃穿用度直逼皇宫中的待遇。王恭和殷仲堪的存在对他们是个威胁，他们总感觉如芒在背，因此多次劝司马道子罢免此二人的兵权。

王恭派人去荆州见殷仲堪，商量怎么对付王国宝等人。南郡公桓玄不得志，想趁火打劫，就极力劝殷仲堪道：“王国宝和你们是死对头，现在他手握重权，王恭是皇上的亲舅舅，王国宝肯定不敢加害他，到时候您就首当其冲了！如果他让皇上召你回朝做尚书令，罢了您的兵权，命殷觊任荆州刺史，您该怎么办？”

殷仲堪皱着眉头问道：“我也苦恼一段时间了，你说该怎么办？”

桓玄接着道：“您应该和王恭一同起兵清君侧，这才是上策。”

殷仲堪于是和堂兄南蛮校尉殷觊、南郡太守江绩等人在一起谋划，殷觊表示反对，他说道：“我们应该坚守本职，朝廷的是非不该我们过问，我反对出兵。”殷仲堪一再坚持，殷觊生气了，但也没办法，只好说道：“我不赞成，也不反对。”之后便假称有病，辞职回家了。

江绩也表示反对，殷仲堪让杨佺期代替江绩为南郡太守，朝廷召江绩回朝任御史中丞。殷仲堪又和雍州刺史郗恢商量，郗恢也不同意。这么多人都持反对意见，殷仲堪也犯了犹豫，恰巧王恭的使者来到，殷仲堪的胆又壮起来了。

王恭上书朝廷，列举王国宝的种种恶行，拉起清君侧的大旗起兵。司马道子收到奏章后惊慌失措，心想只能舍车保帅了，于是把罪过统统推到王国宝一个人身上，派人把王国宝抓住，交付廷尉治罪。

隆安元年（397）四月十七日，朝廷下诏，命王国宝自尽，并把王绪绑赴街市问斩。司马道子还派人向王恭道歉，王恭也不好继续深究，便率军撤回了京口。

司马道子的长子司马元显在朝中担任侍中一职，本年十六岁，才智过人，处事果断，他对父亲司马道子说，王恭和殷仲堪终不会善罢甘休，要早做准备。司马道子一听很高兴，任命司马元显为征虏将军，拨给他官员和部队，让他私下准备。

事情虽然过去了，但司马道子觉得如鲠在喉，对于亲信王国宝被逼死一事耿耿于怀。谯王司马尚之对他说道：“目前方镇权力大，宰相权力轻，您应该把亲信派往外地，以此作为自己的屏障。”司马道子同意，任命自己的司马王愉为江州刺史、都督江州及豫州四郡诸军事。

豫州刺史庾楷被司马道子割去了四个郡归江州刺史王愉管辖，老大不高兴，上书朝廷说：“江州处于内地，豫州与贼寇接壤，不应该把这四个郡划给王愉。”司马道子不加理睬。庾楷大怒，派他的儿子庾鸿去游说王恭道：“谯王目前的权力超过了往日的王国宝，他们预谋削弱藩镇，大祸恐将临头，应该趁早起兵。”王恭又告知了殷仲堪、桓玄，他们都表示同意起兵，共同推举王恭为盟主，约好日期，举兵杀向京师。王恭的司马猛将刘牢之劝他应该适可而止，此时不宜再发兵，但王恭不听。

司马道子准备分化他们，派人到庾楷那里叙旧，要求他罢兵，庾楷不予理睬。

司马元显对父亲司马道子说道：“上次您杀了王国宝，满足了他们的要求，这次不能再学上次了，否则您恐怕性命难保。”司马道子把这事交给司马元显处理，自己又和美人喝酒去了。

殷仲堪听说王恭已经起事，也准备发兵，不过他不懂军事，就把指挥权交给了南郡太守杨佺期兄弟。他派遣杨佺期率五千水兵作为先锋，桓玄为第二队，自己亲率两万部队作为第三队，从荆州顺长江东下。

杨佺期出身名门，是东汉太尉杨震的后人，他家一直到他父亲杨亮，九代都以德才著称。杨佺期认为自己家本应是东晋的第一家族，只是因为渡江时间较晚，就不能被列为势族，也不能和当时的名门通婚，自己更是仕途不顺，因此和哥哥杨广、弟弟杨思平、堂弟杨孜敬都愤愤不平，憋了一口气，希望朝廷有变化，好让他们一展抱负。他们热烈拥护殷仲堪的计划。

隆安二年（398）八月，杨佺期等率军出现在湓（pén）口，江州刺史王愉猝不及防，被生擒。

九月十日，司马尚之在牛渚大败庾楷，庾楷的部下全军覆没，他自己单枪匹马去投奔桓玄。司马道子任命司马尚之为豫州刺史，司马恢之（司马尚之的弟弟）为骠骑司马、丹杨尹，司马允之为吴国内史，司马休之为襄城太守。

九月十六日，桓玄在白石大败朝廷军队，和杨佺期推进到了横江，司马尚之退走，司马恢之全军被歼。九月十七日，司马道子命司马元显驻防石头城，又命王珣防守建康北郊，谢琰（谢安次子）守卫宣阳门。

王恭向来自负，目前更是威风凛凛。他军事能力有限，全靠司马刘牢之出谋划策，但他并不尊敬刘牢之，只把他当作一个普通下级看待，呼来喝去的。刘牢之是何等人物，这让他深感屈辱。司马元显得知了刘牢之的处境，就派庐江太守高素去游说。高素把司马道子的亲笔信交给刘牢之，给他分析时局，许诺如果他反叛王恭，日后就把王恭的位置给他。刘牢之动摇了，对儿子刘敬宣说道：“王恭野心很大，他的计划一旦得逞，很可能要篡权，我准备奉旨讨伐他，你有什么看法？”刘敬宣回答道：“王恭欺辱皇室，您和他不沾亲不带故，只是同事关系，脾气秉性也不合，父亲讨伐他，我认为可以。”

王恭的参军何澹之不知道从哪里知道了刘牢之的打算，禀告了王恭，但何澹之一直和刘牢之有矛盾，这王恭是知道的，所以他不相信何澹之的话。不过他也觉得之前怠慢刘牢之了，于是设宴宴请刘牢之，并当众拜刘牢之为义兄，又把精锐部队和精良武器配备给他，命他率领帐下督颜延为前锋。

刘牢之率军到了竹里，斩杀了颜延，宣布投降朝廷，并派儿子刘敬宣和女婿东莞太守高雅之回军进攻王恭。王恭此时正在城外阅兵示威，刘敬宣驱使骑兵拦腰截断他的队伍，王恭的军队溃败。

王恭逃向曲阿，曲阿人殷确是王恭旧属，他划船拉上王恭准备去投靠桓玄，但被人发现，押赴建康后斩首。临死前王恭还从容不迫，神色如常，他梳完头发，理过胡须，说道：“我轻信别人，才造成今天的结果。我是忠于朝廷的，百世之后，希望有人记得我。”他的子弟、同党全被处死。朝廷任命刘牢之为都督兖、青、冀、幽、并、徐及扬州、晋陵诸军事，兼兖、青二州刺史。

不久，杨佺期和桓玄到达石头城，殷仲堪也到达芜湖。司马元显征调数万百姓和士人防守石头城。刘牢之率北府兵急行到建康西扎营，杨佺期和桓玄畏惧刘牢之，撤退到蔡洲。

左卫将军桓修（桓冲的儿子）建议用官位引诱桓玄和杨期，让他们反叛殷仲堪，司马道子同意，任命桓玄为江州刺史。之后他召郗恢回朝任尚书，让杨佺期替代郗恢任都督梁、雍、秦三州诸军事兼雍州刺史；贬殷仲堪为广州刺史；任命桓修为荆州刺史，刘牢之派一千人护送桓修上任，又派殷仲堪的叔叔太常殷茂到殷仲堪军营宣读诏书。

殷仲堪接到诏书，暴怒，命桓玄和杨佺期迅速进军，桓玄和杨佺期却对朝廷的任命感兴趣，犹豫不定，不肯进发。殷仲堪了解后，知道仗没法打下去了，赶忙撤退，生怕走得晚就走不了了。他临走时对荆州众将士说，如果你们还不走，我回去后就杀光你们的家眷，将士们一听纷纷撤退，桓玄和杨佺期也不得不跟着撤走。

桓玄和杨佺期全力追赶殷仲堪，到寻阳终于追上。他们三人觉得彼此离不开对方，就互相把自己儿子、兄弟作为人质交给对方，换取信任。隆安二年（398）十月二十三日，他们正式举行结盟仪式，推荐在荆州基础深厚的桓玄为盟主，决定联合抵抗朝廷。司马道子害怕了，又恢复了殷仲堪荆州刺史的职务，把桓修罢免了。这时候，御史中丞江绩弹劾桓修等人为了个人利益使朝廷蒙羞，司马道子干脆下令免去桓修所有职务。

但桓玄、殷仲堪和杨佺期之间也是矛盾重重。桓玄家在荆州基础牢固，加之他本人骄横，做了盟主后更是专横跋扈，对杨佺期看不上眼，处处压制。杨佺期兄弟并非等闲之辈，他们预谋除掉桓玄，桓玄也计划想要铲除杨佺期兄弟。

司马道子不赦免庾楷，桓玄便任命庾楷为武昌太守。

殷仲堪派刺客秘密杀死了郗恢和他的四个儿子，对外宣称是附近的蛮人干的。