一年多之后，张献忠就缓过劲来了，这一年余的“宁静”并没有磨平他的反骨，而是让张献忠更加思念从前打家劫舍的刺激生活，虽然熊文灿接受了他的投降，但他毕竟起于草莽，又毫无背景实力，所以饱受明方文臣武将的欺凌，地方官贪得无厌的敲诈勒索让张献忠尽知朝廷腐败，他心怀无比坚定的信念，很快带着旧部重新走上了跟朝廷分庭抗礼的反叛之路。张献忠背信弃义，再次起兵之事传到了京城，崇祯惊怒交加，他立刻将罪责都归结到了当年招降张献忠的将领熊文灿身上，熊文灿后悔当年没杀了张献忠却为时已晚，他被暴跳如雷的崇祯下狱处死，下场极为悲凉。张献忠春风吹又生和熊文灿惨遭惩处让杨嗣昌感到十分后怕，张献忠复反意味着他曾经夸口的“十年之局可结”目标破灭，熊文灿则是他一力举荐“非此不可”的将领，不过崇祯对杨嗣昌格外爱惜，不仅没有治他的罪，反而将平叛的大旗权交由他手中，赐予尚方宝剑，鼓励他重整旗鼓，一举**平流寇之患。

再说张献忠，在遭遇过明军的强力打击和受抚招安以后，“八大王”学聪明了，他看出官军虽力量强大，内部却矛盾重重，调兵遣将程序烦琐，而他的农民军却可以发挥灵活机动的优势，占据游击的主动权。虽然最初张献忠的队伍依然在杨嗣昌的打击之下抱头鼠窜，但是很快他就找到了对战官军的窍门，杨嗣昌与将领左良玉、贺人龙配合不佳，“十大网”出现了漏洞，张献忠便趁着这漏洞溜出了明军的包围圈，也是拜我们大明王朝奇葩的灾荒所赐，这期间总有数不清的流寇队伍加入到新的作战行列中来，这让张献忠不仅保存了有生力量，还一路上收纳了不少新的士兵，势头越来越大，他们在杨嗣昌眼里就像一只恼人的蚊子，怎么也拍不死。不久张献忠带着队伍跑进四川，连取蜀中数地，并将这里作为了根据地准备转向集中作战，杨嗣昌就一路跟着张献忠跑到四川，比起之前十张大网坐等收敌的安然，此时的杨嗣昌已经全然丧失了优势地位，反而被农民军牵着鼻子跑，张献忠笑着讥讽他“好个杨阁部，离我三天路”，杨嗣昌也在平叛的路上越走越疲惫，不仅是张献忠，李自成也卷土重来，他们就像蝗虫一样，见缝插针地席卷着中原大地。

崇祯十四年（公元1641年），张献忠领兵出川，一众起义军直奔襄阳城。只因这襄阳城是杨嗣昌作为大本营的关键地，讨伐义军的后备力量都储存于此。张献忠的速度极快，还没等杨嗣昌反应过来就攻克了襄阳，可惜这最重要的后勤所在竟是这样薄弱，一击即溃，张献忠当时就将襄王朱翊铭及其子贵阳王朱常法作为战利杀害于城上，又将城楼尽毁，相当于将杨嗣昌处心积虑设计的“四正六隅十大网”彻底打破，襄阳一战是张献忠自起兵以来最傲人的一番成绩，他终于刷新了以前即抢即逃的流浪战术，给了大明朝廷结结实实的一记重击。

杨嗣昌在得知张献忠竟然攻破襄阳，还将襄王、贵阳王杀掉了时，一阵恐惧加绝望袭上心头，他最终还是在剿匪的大业中失败了，本以为三个月能够尽清流寇之患，没想到这么多年过去了，居然眼睁睁看着他们越坐越大。杨嗣昌感到异常疲惫，这几年的军务已经耗尽了他所有的精力，他辜负了崇祯帝一片殷切的期望，不知是出于惶恐还是愧疚，杨嗣昌在张献忠攻破襄阳之后就再也没能起来（有说因病而死，有说自杀而死），这位用尽半生呕心沥血设计平乱之策的大明功臣，最终没能看见四海升平海晏河清的情景。

有人说，崇祯一朝亡于流寇，这话说得其实也是比较有道理的，张献忠等人有着小强一样旺盛的生命力，像蛀虫一般啮咬着大明王朝内部的中枢结构，他们还不断将新的流寇吸纳进去，最终成为燎原之势，这是令朝廷苦不堪言的噩梦。