朱元璋建立明朝后，南方的割据势力还有两处，这两处割据势力都位于西南地区，距离明朝的核心统治地区较远，因而能够存活到明朝建立之后。一个是占据今四川、重庆等地区由军阀明玉珍建立的明夏政权。另一处便是元朝梁王把匝刺瓦尔密把持的云南地区。从元朝至正二十年（公元1360年）开始，老朱就集中力量先后灭掉了陈友谅、张士诚等周边势力。之后又派遣征南将军汤和、副将军廖永忠率军直取浙东的方国珍、福建的陈友定及两广的何真。洪武元年（公元1368年），朱元璋在南京称帝建立了大明朝，此时老朱家的天下可以说是将中国南部的东半部全都占领了。所以下一步朱元璋把目光放到了四川和云南。

前面讲了，四川这片地方的老大叫明玉珍，这人也是个老革命，他当年曾经和陈友谅一块在徐寿辉手下办事。后来陈友谅干掉老大哥徐寿辉自立为帝之后，明玉珍心想，你小子够坏啊，灭了大哥自己当皇帝，我不跟你玩了。于是明玉珍趁机与陈友谅决裂，并自己跑到重庆称帝，建元天统，建立了大夏政权，史称“明夏”。从此明玉珍就在巴蜀之地安定下来，巴蜀地区既有天险保障，由于当时他和朱元璋之间隔着陈友谅，朱元璋也没时间管他，所以几年下来明玉珍在四川、重庆一带混得还不错，小日子很是滋润。

至正二十三年（公元1363年）陈友谅被干掉之后，明玉珍认为朱元璋很厉害，自己肯定打不过朱元璋，所以就主动示好。多次向朱元璋写信表明心意，夸赞老朱。老朱就很高兴嘛，想着明玉珍这小子还是很知趣的，至少不像那陈友谅一样不知好歹。所以朱元璋就派人带着自己的亲笔信去慰问明玉珍，信中朱元璋表示，明玉珍和自己就像三国时期的刘备和孙权一样，北边地区相当于就是曹操统治区域，咱哥俩得合作，只有这样才能干掉元朝，恢复汉人的天下。所以从此这哥俩就像写情书一样，隔三岔五地就互相写一封信，聊聊天叙叙旧。

老朱本来想得很好，先把北方政权干趴下，再来收服明玉珍，但是人算不如天算，至正二十六年（公元1366年），亲亲好笔友明玉珍下线了，年仅十岁的儿子明升继位，当时明夏政权的局势是臣强主弱，皇帝明升和自己母亲彭太后是孤儿寡母，根本就压制不住手下的这些个大臣。所以明玉珍死后，明夏国内就是内战不止，先是右丞相万胜杀掉知院张文炳，接着张文炳的养子明昭又把万胜干掉，这一下子导致明夏大乱，最后以司徒吴友仁把控大权而告终。而这时候的朱元璋也刚好腾出手，看着神交已久的老朋友明玉珍的地盘被弄得乌烟瘴气，十分的“痛心”啊，这帮乱臣贼子，居然欺负我兄弟的媳妇儿和儿子，那我能坐视不理吗？所以为了明玉珍，也为了自己老朱家的天下，洪武四年（公元1371年）正月，朱元璋派遣征西将军大将汤和与傅友德率军分南北两路攻占四川。当时南路军由汤和率领先行进攻瞿塘，但是由于地势险峻，再加上接连暴雨，汤和大军一度被阻挡在湖北等地；而此时的北路军一路势如破竹，很快就围困住了重镇汉州（今四川广汉）。紧接着先锋朱亮祖率军援助南路军，而此时的明夏的将军们得知汉州被围想要率军回救，不料却被汤和趁机强攻瞿塘，大败明夏大军，使得明夏遭到重创。前面说到多年内乱使得明夏国力衰微，当时手底下的大臣们劝说明升和彭太后，咱现在抓紧跑，跑到成都去，借助蜀道天险还可以据守。彭太后虽然没有吕雉、武后那样的能力，但是为人宽厚仁慈，她跟大臣说可以去四川成都，但这也只能稍微延长政权的寿命，而自己实在是不忍百姓再遭战火，所以还是投降吧。明夏投降之后，朱元璋封傀儡小皇帝明升为归义侯，并赐居京城，就这样仅仅存在八年的明夏政权灭亡。

而随着明夏的灭亡，朱元璋将目光瞄向了更远的云南地区。

朱元璋称帝后陆续灭掉了南方的诸多割据势力。并且派遣以徐达为首的大军北上进攻元大都，元顺帝带着一家老小跑到了大漠。随后朱元璋多次派遣大军进行北伐，熬死了元顺帝、元昭宗，直到天元帝时期，明军将北方绝大多数地区都攻占下来，只剩下东北地区尚未收服。而此时的南方仅剩下云南一地处于割据状态，其实在平定四川的时候，朱元璋曾经想一举收复云南，统一南方，所以就多次派人想要劝降梁王把匝刺瓦尔密，但是梁王作为元朝人，就是放不下自己的面子，是铁了心要跟明朝死磕到底，不仅不投降，还把朱元璋派去的使臣给杀了好几波。所以我们说在朱元璋手下当使臣真的是一个高危职业，老朱碰上的对手都太不讲文明了，一个个都喜欢杀使臣，前面福建的元朝忠心臣子陈友定，现在的梁王都喜欢干这事，难道不知道两国交战不斩来使吗？但是当时的朱元璋一方面考虑到北方形势严峻，因而希望云南能够和平解决；另一方面云南当时并不是汉族大规模居住的地方，换句话说就是还没有完全汉化所以朱元璋一直没有下定决心征服云南。

直到洪武十四年（公元1381年），当时的北方大部分地区都已经被收复，只剩下东北一时之间比较费事。所以朱元璋觉得云南一而再再而三拒绝自己的收复，决定直接动手。于是明朝派遣大将傅友德、蓝玉等人率领三十万大军直取云南。明军先是在曲靖用明修栈道、暗度陈仓之计大败元军大将达里麻，使得云南的东大门被打开。之后如狼似虎的明军杀进云南，兵分两路很快就将云南占领下来，梁王把匝刺瓦尔密在得知兵败后自知无力回天，不过这哥们也确实忠心，到底没有投降，而是自杀殉国了。紧接着明朝远征军的副将沐英又将盘踞在大理的段氏家族连根拔起，就这样用了不到一年的时间云南就被平定。

至此自明朝建立后，南方长达十几年的战乱终于全部结束了，朱元璋数年之后又将东北平定，完成了他自出道以来的愿望，实现了大一统。