张居正还未完成生平的抱负，就被埋入了江陵的墓地当中。可以说，他留下的是无限的悲凉、哀怨以及数不尽的是是非非。

在张居正驾鹤西归之后，万历皇帝赐谥文忠。“文”字是因为张居正曾经在翰林院为学者，因此给予这一谥号，而“忠”是特赐。王世贞称张居正为“业惟戡乱，勋表救时，在唐赞皇，复为元之”。可以说，这是在张居正死后，对他比较公正的评价。

在张居正逝世之后，按照资历计算，应该由张四维接任内阁首辅大臣的职务。而在张居正的身体快支撑不下去的时候，受冯保影响，张居正向朝廷推荐潘晟接任内阁首辅一职。张居正去世后，御史雷士贞、王继光等相继上疏弹劾潘晟。而此时，潘晟正在前往京城复命的途中，听到有官员联名上疏弹劾他，就只得上疏辞职，内阁张四维立即批准允许。而这同时拉开了朝廷内部反对张居正的序幕。

之后，张四维和曾省吾等发生了冲突，御史江东之上疏，弹劾冯保家的门客徐爵，这也仅仅是对于张居正余威势力进行打击的试探而已。在这之后，御史李植也直接上疏，弹劾冯保，书写出冯保的十二大罪状，同时，司礼太监张诚、张鲸也添油加醋、煽风点火，在明神宗面前对冯保进行攻击。他们空口无凭地说冯保家家财万贯，资产丰厚，甚至胜过了帝王之家。神宗听后震怒，直接下令逮捕冯保，之后，将冯保发配至南京。与此同时，梁梦龙、曾省吾、王篆等冯保的旧部也都被勒令停职。紧接着，明神宗查抄了冯保的家产，清点出黄金白银各万余两，珠宝珍品无数。这让明神宗初次尝到了查抄的美妙滋味。至此开始，他便一发不可收拾，对张居正的余党开始各种清理和查抄。

在冯保临走的时候，慈圣皇太后还不太清楚到底发生了什么事情，于是她问神宗为什么要这样对待冯保。而神宗说：“没有什么，只是老奴才受到了张居正的蛊惑。不过没关系，在不久之后我就会自行召回他的。”

慈圣皇太后还以为神宗仍然是以前那个听话的孩子，但是实际上他已经二十几岁，知道如何应付母亲的审问和要求了。对于神宗来说，张居正、冯保、慈圣皇太后，仅仅是一连串的控制噩梦，当一个噩梦被消除了之后，另外的梦境残影也将接连被消除，而神宗也终于决定要自己掌控自己的命运。于是，在张居正去世不久后，就连慈圣皇太后也遭到了神宗的冷落。

在对付完朝廷当中张居正的残余势力之后，神宗就又将目标转移到了已经去世的张居正身上。张居正的改革和所有还在实行的新法措施，都成为了神宗的目标。

张居正整顿驿递的时候，规定现任官员不得任意乘驿，这一禁令被取消；张居正原本用考成法控制六部的方式，而现在考成法也被取消；张居正在改革时裁掉了很多官员，而现在，过去被裁掉的官员一律都被恢复了原职；张居正严令不得广收学费，现在学费的收缴尺度也被放宽；张居正主张严守世宗的遗训，外戚册封的爵位不得世袭，而现在，不得世袭的禁令也被取消，世袭现象屡禁不止。总之，张居正在世时所采取的一切变法、改革措施，基本上都被神宗逐步地给取消和瓦解了。不仅如此，神宗还命辽王抄了张居正的家。

辽王抄完张居正的家之后，由于所得财产与之前所估计的相差较远，所以他就认定是张家提前转移了财产，便严刑拷打了张居正的几个儿子。张居正的大儿子由于不堪忍受这样的侮辱，在气愤之余上吊而死；他的二儿子同样无法忍受这样的侮辱，而选择投井绝食，幸运的是，他被人给救过来了。

由于有些大臣为张家求情，皇帝最后看在这些大臣的面子上给张家留了一处宅子，并给张家留了少许田地。即便如此，张家的生活也陷入了极度的困境之中。

在被抄家后，由于张居正的母亲无法面对家破人亡（活着的儿子也被充军到了烟瘴之地）的惨状，所以在一年之后就在悲伤中离世了。

在张居正身死之后，整个明神宗一朝几乎没有称道张居正的为人和功绩的。直到明熹宗天启二年（1622年），明朝皇帝才将张居正官复原职，重新给予厚葬，并且将张家变卖的房产都发还给他的子孙。在明思宗崇祯三年（1630年）时，礼部侍郎罗喻义等人，为张居正诉讼冤情，交给相关部门讨论，这才有了之后的二荫和诰命。

在明朝到了艰难、危机的时候，才想起往日的功臣张居正，想要为其复官，以激励当朝的官员们为国家出谋划策，但是事已至此，已经太迟。而对于张居正的子孙来说，虽然经历了发配、充军、查抄家产等事件，也经历了亲人的离世、蒙冤自杀等悲恸，但是最终还是得以平反，这算给了张居正以及他的后人一个交代。