当时，杰斐逊与亚当斯、汉密尔顿以及麦迪逊这四人跟随着华盛顿，给人众星捧月的感觉。后来等到杰斐逊从巴黎孤立了五年之后归来，发现华盛顿最亲密的人的位子完全轮不到自己了，汉密尔顿已经成为华盛顿的心腹和文书助理。不过麦迪逊还是那个一如既往地信任着杰斐逊并为他不时地献计献策，是他最亲密的政坛盟友，也是最热心为他辩护的人。

杰斐逊和亚当斯以及汉密尔顿三人的政治、经济观点总会不同，常常因为治国的方式与国家的经济问题而争论不休，后来他们三个甚至对于基本人性的看法都出现迥异了。以前，他们曾在对抗乔治三世的革命战争中并肩作战，称兄道弟，而现在外在矛盾解决了，华盛顿的“权臣们”也开始为了争宠夺权而相互斗争。

1790年5月，华盛顿感染了肺炎，正在死亡的边缘挣扎，虽然杰斐逊说他已经度过危险期，正在继续康复中，他们现在已经从完全绝望的状态中转为充满希望。当然，有些话是说给别人听的，杰斐逊的绝望也是真的。尽管在法国的时候对亚当斯很有好感，但他也绝不会眼看着副总统的亚当斯取代华盛顿的地位。而汉密尔顿在此时却猜忌的不是亚当斯，是杰斐逊自己。

不光是华盛顿，任何政治圈内的人都应该明白，总统的继任问题是整个国家安定与否的一项重大测验。在第一任任期届满的时候，华盛顿因为年事已高、体力衰退而不能再继任下一届总统，到1792年的秋天， 每个有希望的继任候选人都开始爆发激烈的冲突和斗争，甚至于最后都公开对阵叫骂了。

杰斐逊与亚当斯首先冲突了起来。此时杰斐逊担任美国国务卿还未满15个月。身为副总统的亚当斯，匿名写了一系列的文章，讨论美国的政治历史，并在1790年发表于《美国公报》之上。杰斐逊看后马上就认出了作者是亚当斯。让杰斐逊感觉紧张的是亚当斯认为总统人选不应以竞争的方式产生，害怕分散国人的注意力与感情以至于发生内战。但是杰斐逊和麦迪逊却认为选举制度下，党派分立是必要的。

不过，这并不是真正点燃两人反目成仇的导火索。真正让两人感情恶化的是亚当斯不断地指责和嘲讽法国革命，尤其是他与埃德蒙·伯克在国会上发表的演说，竟然说拉法耶特的《人权宣言》是向无政府主义看齐。杰斐逊认为这是**裸地对自己的人身攻击。但是杰斐逊知道自己不适合公开为法国当时的情况辩解，只有鼓励拥护法国革命的文章在反联邦主义的报纸上发表。后来麦迪逊送来一份杰斐逊的朋友托马斯·潘恩火爆的答辩，他立刻派人去印刷，并且另附上了一张小字条表示推荐。没想到印刷的人在没有得到杰斐逊同意的情况下，竟然擅自将字条上的词印成前言，于是这事情被传得沸沸扬扬，说国务卿公开攻击副总统，这让杰斐逊十分困窘，也只好向华盛顿写信去解释，但只是越描越黑。

虽然亚当斯也向公众坦言二人之间有着15年的深厚友谊，但是他还是主张“共和政府中应有君主政体的原则存在”的观点。杰斐逊后来在1793年12月正式宣布退隐，亚当斯只是认为他当时在耍政治手段而已。

不过，杰斐逊还是在费城停留到了1794年1月5日。一方面华盛顿此时还需要他，另一方面是他跟汉密尔顿也争斗得十分激烈。杰斐逊这时已经50岁了，而汉密尔顿却只有36岁。汉密尔顿十分聪慧，而且锋芒毕露，还有着很令人骄傲的从军纪录，政治前途一片光明，身为财务部长，他的权力是华盛顿一人之下，万人之上。

杰斐逊在担任国务卿一职的时候，发现汉密尔顿简直就像首领一样，对其他人呼来喝去，总是不停地发号施令，在各方面都要干涉，但是从来没有道歉的意思，这包括外交在内。汉密尔顿为恢复国家的借贷信誉，设有专款制度，可是杰斐逊从来不相信这一套。

1789年，一度曾是助理财务部长的威廉·杜尔，是汉密尔顿妻子的表亲，亏空了公款238000元，1792年被拘捕入狱，杰斐逊和许多共和党员的反联邦主义人士都觉得是汉密尔顿泄露了财务机密，方便了威廉也方便了自己。由于杰斐逊对汉密尔顿的行为很气愤，而且害怕他会破坏了共和国，所以他一再拖延归隐的时间。

杰斐逊还鼓励一个很有思想的年轻诗人菲利普·弗烈诺创办了一份共和党报，叫《国报》，开始对汉密尔顿进行一连串的攻击。汉密尔顿也不甘示弱，也以各种笔名在《美国公报》上进行反击，于是展开了1792到1793年之间的报纸大战。汉密尔顿把国务卿比喻成僵尸和毒蛇，说杰斐逊阴险狡诈，野心勃勃，还说他倡导国家分裂，蔑视国家意义，主张公众混扰和耻辱。 后来汉密尔顿决心要把杰斐逊逐出内阁，因此向华盛顿递了一份正式的诉状。而杰斐逊也从蒙特沙罗写了封言辞十分激烈而痛苦的信交给华盛顿，说汉密尔顿总是搅和国务院的事，并且在报纸上对他进行人身攻击，还泄露财务机密给他的亲戚，而且不喜共和政体，却偏爱世袭制度。

华盛顿看到自己内阁里面两个最有才华的人居然对阵攻击，感觉像有深仇大恨似的，他感到很震撼，马上分别写信给两人，让他们停止这样的斗争。

1793年10月初，由于杰斐逊与亚当斯和汉密尔顿三个人之间的极端不合，华盛顿决定再续任一届总统，而不轻易把国家交付给他那些吵嚷不休的后生们。

1792年9月29日，汉密尔顿又用笔名写文章攻击杰斐逊，说他骨子里沉迷于酒色，藏在简朴的教友派外衣之下。后来，杰斐逊委派弗吉尼亚州的一个国会议员，提出一系列的议案，要求国会调查汉密尔顿是否有贪脏枉法的事情。

原来，1792年11月，杰斐逊接到密告，说汉密尔顿与一项财务舞弊案有关，由于这件事与他私生活上的不检，他正在遭受一名神秘人的勒索。杰斐逊很是希望借着调查绯闻而抖出汉密尔顿挪用财务基金牟利的罪状的，所以就积极地参与这件事。1792年12月15日，三位国会议员带着几封对汉密尔顿不利的信，前去他的办公所在的地方对他质问。汉密尔顿承认了奸情，却否认有财务上的不法勾当。

1793年年初，杰斐逊草拟了一连串的质询案，其中几项指控汉密尔顿把在欧洲筹得的款项，擅自改变处理方式而不通知国会，还有他在美国银行磋商的一项贷款违反公众利益，最后指责他对众议院的态度狂傲，并操纵市场，是图利投机分子，财务部的账目也不清。对于这次的质询，弗吉尼亚州的国会议员，威廉·布朗区·吉尔斯共提了九大项，对于之前杰斐逊所提的那些，认为罪证不足。吉尔斯在1793年2月27日的国会休会前三天在众议院里提出，认为汉密尔顿如果没有充分时间准备作完整的答复，那么这些丑闻再拖一段时间就会更丑了。没想到汉密尔顿却在两天之内就已经准备妥当，对这些所列的各项指控都进行了答辩，而且反应十分机敏，言语也很诚恳，因此大部分的议员认为汉密尔顿没有罪。

就这样，杰斐逊在这次斗争中再次失利。1793的4月，杰斐逊也有50岁了，最后，他留任国务卿的职位到了12月底。