重归故里
1494年 8月中旬，哥伦布率领的船队回到了伊莎贝拉。长期的操劳和精神紧张，即使铁打的人也难以支持。哥伦布站在甲板上，远远看到自己一手经营的伊莎贝拉市，一阵感慨，不禁晕厥了过去。船员们七手八脚地把他抬到总督官邸。
当哥伦布睁开眼睛时，差一点惊得从**跳起来。原来二弟巴托洛梅竟然出现在眼前，这该不是在梦中吧，还是自己病得眼花了？
“感谢神的恩典，你总算醒过来了。大哥，你已经昏睡了两天啦，我们都很着急呢 !”这明明是二弟的声音，绝非梦幻。哥伦布心头一阵喜悦，精神也就振奋了起来。
原来巴托洛梅接到哥伦布的信后，火速赶往西班牙，没想到在半路上遇到海盗，被海盗洗劫一空的巴托洛梅潦倒不堪，后来好不容易才到了西班牙，但哥伦布却又第二次扬帆出海了。
“我向女王请求，准许我前来协助哥哥，承蒙女王允准，命我率领三艘船，满载食物、药品等赶来接济。不巧，我刚好赶到，哥哥却又到南方探险去了，我立即率领船队向南方追赶，可是根本见不到船队的踪影，于是在伊莎贝拉耐心地等待。”巴托洛梅诉说着自己的经历。
哥伦布听完了弟弟的叙述，口中不断地喃喃祈祷，感谢神的恩典，眼眶里充满了喜悦的泪水。兄弟团聚后，哥伦布很快地就恢复了健康。从此弟兄三人紧聚在一起，哥伦布不再感到孤寂了。
这时，岛上的情形却非常混乱。哥伦布出航期间，岛上的大小事务都交给弟弟迭戈全权处理。然而迭戈生性温和，不果断，虽然是一个好人，但不是理想的行政长官。二弟巴托洛梅和迭戈恰恰相反，他刚毅不屈，一经决定，决不更改，纵有天大的困难，也要尽力去克服，是一位卓越的领导人才。于是，哥伦布任命二弟巴托洛梅为副总督，协助自己处理行政业务。这么一来，自然又会引起一番私议。
当初，哥伦布向南方出航前，把行政业务交由弟弟迭戈代理，军队则由马加利特负责统率、指挥。
哥伦布出发后不久，马加利特仅留下五十几个士兵驻守营地，自己则带领着大部分的军队到岛上去骚扰各部落，一路上搜刮黄金，欺凌土著。迭戈曾派人去制止他们，他们不但不予理会，反而勾结一些对哥伦布不满的贵族和僧侣们，唆使他们乘船回国去向国王进谗言。
马加利特的恣意横行引起了土著的愤怒，一心要报复泄愤。他们得知西班牙人的营地仅有五十几名士兵留守，于是集结一众土著，向营地发起攻击。这处营地位于丘陵地带，四周有河川围绕，易守难攻，可是这里一旦被土著攻陷，驻守的士兵都难逃一死。
究竟土著的弓箭不及西班牙人的枪炮厉害，虽然人数众多，依然敌不过守军，眼看死伤累累，士气低落，好多土著早就找机会溜掉了。就这样，双方僵持了 40多天，土著只好撤退。
虽然营地的危机暂时解除，但是白人和土著间的仇恨却日益加深了。哥伦布听从了巴托洛梅的建议，对岛上的土著恩威并施，没有多久，许多部落的小酋长都纷纷来归，彼此重修旧好，和睦相处。
只有大酋长卡奥纳波依旧顽强不屈，反抗到底。哥伦布有一位机智的部下，此人胆识过人，他自告奋勇地表示可以生擒卡奥纳波。在他的一再请求下，哥伦布有些将信将疑地拨了一小队人马给他，让他去试一试。
果然，三天以后，这位部下智擒了凶悍的卡奥纳波。卡奥纳波的弟弟听说哥哥被俘虏了去，愤怒到极点，于是又唆使一些意志不坚定的小酋长，起来反抗。他们集合大军，企图突袭圣·托马斯营地。哥伦布本不想进行流血战争，这时候，迫于无奈，也只得集合部下，准备战斗了。
1495年 3月，哥伦布和巴托洛梅率领 200名步兵，二十余名骑兵和十几头猎犬，从伊莎贝拉出发向希巴奥进军。
巴托洛梅向哥伦布说：“敌军的人数，超过我们若干倍，而且来势凶猛，我们不宜正面为敌，最好派人去和圣·托马斯的守军取得联系，采取夹击战术。”
“不错，我也是这么想。”哥伦布同意弟弟的看法。
巴托洛梅又再建议说：“土著们自恃人数众多，必会轻敌。我们不妨虚张声势，把兵力分成几股，隐藏在密林里，等候信号。等到敌人进入我们埋伏地区后，一声信号，让他们从隐藏处冲出来，我相信一定能够以少敌众，大获全胜的。”
果然，土著排山倒海似的拥来，嘴里怪声叫喊，令人胆战心惊。突然间，一声凄厉的信号响彻山谷，隐藏在密林里的西班牙士兵，从四面八方冲来，枪弹密如雨点。
土著们虽然人数众多，却禁不起西班牙军的突袭，顿时溃不成军。
岛上暂时恢复了宁静，土著也不敢再公然反抗。但是，以武力来镇压岛上的人绝非哥伦布的本意。这一次的流血惨剧使哥伦布十分愧疚，他痛心不已。
哥伦布正在岛上辛勤经营、艰苦奋斗的同时，那几位先前受马加利特唆使的西班牙贵族和僧侣回国后大放厥词，对哥伦布进行肆意的毁谤。
“哥伦布这个野心家，意图独占新陆地的财富，对待部下极为苛刻，奴役他们去从事繁重的劳动。他们不眠不休地工作，却得不到合理的待遇，简直比牛马还不如 !”“由于过度的劳动，加上粮食缺乏，很多人都体力不支，病倒了，哥伦布却不给他们医治。 ”“部下稍稍犯了点过错，动辄鞭笞，任意侮辱。他简直没有把国王和女王放在眼里，他自己就是一个暴君。”如此一传十，十传百，终于，这种话从西班牙新派来的人们口中，传到了哥伦布的耳朵里。哥伦布为了澄清自己，决定回西班牙一趟。
哥伦布建造了一艘新船，命名为“圣·库列兹号”，另外又把“尼娜”号翻修一新。
哥伦布把一些水土不服、不适于在岛上居住以及需要回国治病的人分载在这两艘船上，向西班牙回航。途中曾遭遇到暴风的袭击，几乎沉没，使得行程受阻，延误了不少时日，还差一点断了粮。
1496年 7月的一天，哥伦布又踏上了西班牙的国土。第二天，他立即去觐见国王和女王。英明的西班牙国王并没有听信那些流言飞语而去责难哥伦布，哥伦布这才放下心来，开始筹备第三次的航海。