一九三八年七月六日，吴贻芳作为无党派人士，经国民参政会按条例遴选，被聘为国民参政会参政员。

国民参政会是中华民国政府的一个民意咨询性质的议政机关，是在原“国防最高会议参议会”的基础上，由国防最高会议主席聘请中国共产党、国民党、中国青年党、救国会和各界人士参加的咨询机构。

一九三八年三月，由中国共产党建议，国民党决定接受共产党主张，结束国防参议会，制定了《国民参政会组织条例》，遴选参政员，于一九三八年七月在武汉正式成立。实际上，这也是国、共合作统一战线的产物。

同年七月六日至十五日，第一届国民参政会在汉口两仪街上海大戏院(今汉口洞庭街中原电影院)召开。出席参政员一百五十六人(公布名单为二百名)，国民政府任命汪精卫为首届参政会议长、张伯苓为副议长。

吴贻芳早年就立志献身教育，本欲远离政治，但事情总是事与愿违，她是百分之五女参政员中的一位，不得不开启了她的参政人生。

中共方面毛泽东、陈绍禹、秦邦宪、林祖涵、吴玉章、董必武、邓颖超等七人也接受了国民政府的聘请，担任国民参政会参政员。

在会上，中共参政员陈绍禹领衔提出《拥护国民政府实施抗战建国纲领案》，号召全国军民积极帮助政府，为实现《抗战建国纲领》而奋斗。全体参政员起立鼓掌通过了这一提案。

会上吴贻芳、邓颖超、史良等人提出临时动议：《“七·七”周年纪念献金案》，全体参政员一律献金，以助抗战。这项动议获得通过。

行政院长孔祥熙、军政部长何应钦分别作了报告，还通过了《改善各级行政机构案》《切实保证人民权力案》《调整民众团体以发挥民力案》等方案。

会议确定了第一届国民参政会驻会委员：张君劢、左舜生、曾琦、董必武、秦邦宪、陈绍禹、禇辅成、杭立武、王隽英(女)、陈希豪、罗隆基、张澜等十二名代表。

在闭幕式上，副议长张伯苓请吴贻芳致词。

已经四十五岁的吴贻芳沉稳地走上讲台，她盘在脑后的发髻一丝不乱，金丝边眼镜后面透出坚毅的目光。她怀着抗战必胜的信心，在简短的发言中说：“要在抗战中养成民主习惯，团结一致，使民族永久生存，国运日臻强胜。”

这次大会后，国民参政会的机构迁往重庆。

一九四一年三月一日，第二届国民参政会在重庆渝中区中华路一六八号(西式小楼)召开。

在这次会议之前的一月六日，发生了震惊中外的“皖南事变”，中国共产党领导的新四军九千余人奉命北调，在路经安徽泾县茂林地区时，突然遭到国民党军队八万多人(七个师)的包围袭击。经过七个昼夜的血战，新四军弹尽粮绝，除一千多人突围外，大部壮烈牺牲，军长叶挺被扣，项英、袁国平、周子昆等人遇难。

对此毛泽东以中共中央军委名义发表讲话，严厉斥责国民党顽固派破坏统一战线的行为，提出惩办事变祸首，恢复叶挺自由等十二条要求，如不答应上述要求，中共参议员拒绝参加第二届参政会。同时又将“十二条”解决问题的办法写信给黄炎培、张澜、张君劢、罗隆基、梁漱溟、左舜生、章伯钧、沈钧儒、褚辅成、邹韬奋、张申府等多党派代表，揭露蒋介石的反动嘴脸，使中间党派认识到若仍以妥协求团结，必将丧失已有的地位。

开幕的头天晚上，蒋介石从晚上到清晨不断用电话向秘书长王世杰询问消息。直到清晨，张冲又奉蒋介石之命去请董必武、邓颖超出席，仍遭到拒绝，最后只好将会议延期一天。

这次会议决定，从此次大会开始，国民参政会实行主席团制。选出的主席团成员是蒋介石、张伯苓、左舜生、张君劢、吴贻芳等五人。吴贻芳是主席团成员之一，也是唯一的女性。

这一届国民参政会驻会委员是：张君劢、左舜生、董必武、黄炎培、吴贻芳、江一平、陈希豪等七名成员。

吴贻芳以无党派人士身份参加，她热切希望在困难当头，民族危亡之时，全国各界人士能紧密地团结起来，共同打败日本侵略者，收复沦陷国土，重新建设自己的家园。对于“皖南事变”，她十分痛心，认为兄弟阋于墙，不利于抵御外侮。在这种情况下，中共参加政员提出的“十二条”要求，不能为国民党所接受，她深深感到遗憾和惋惜。她对中共参政员的缺席留下深刻印象，尤其是邓颖超这样的女性，让她久久不能忘怀。

在中国近代政治生活中，吴贻芳担任这样的高职是罕见的。她不仅使中国妇女界感到骄傲，也使国际社会开始注意她的活动能力。新闻界不少人对吴贻芳的才干大加赞赏，但对她的参政却持保留态度。在这次会议上，由于多派意见相左，再加上少数豪门肆意妄为，招致多数参政员大为义愤，使得会议常常处在一种紧张气氛之中，不时出现激烈争辩甚至谩骂的情况，会议主席团几位主席一时无法应对，只好由秘书长王世杰宣布休会。

在会议开不下去的时候，他便请吴贻芳出面主持。

她身着淡雅的旗袍，高高地坐在主席台中央，态度庄重，大方沉稳。她的这一形象使台下的人们不由自主地平静下来。特别是她用极富条理性的语言，将大家引导到会议的中心议题上来，引导大家的讨论不跑题，才使得大会有条不紊地进行。虽然会议也有许多次骤起波澜，但都在她的警锤下平息下来。人们对她主持会议的情景留下了深刻印象，甚至许多年后还为人们所乐道。

一九四二年十月二十二日至三十一日，第三届国民参政会在重庆召开，中共代表仍未参加这次会议，与会代表二百余人，蒋介石在开幕式上致词。会议提出四项工作：改进风气，平抑物价，集中财力，动员人力继续投入抗战。会议还通过了《关于加强管制物价议案之决议》等提案。这次参政会驻会委员是：张君劢、左舜生、董必武、郭金雨、刘民生、刘幼亭、黄炎培、陈希豪等八人。吴贻芳不再是驻会委员。

一九四五年七月七日至二十日，第四届国民参政会在重庆召开。与会代表二百九十人、王世杰、吴贻芳(缺席)等任主席团主席。这次参政会由陈赓雅提出《请政府彻查三十一年度同盟胜利美金公债发行余额大舞弊嫌疑案》提案，傅斯年等在大会上发难，成为此次国民参政会一大看点。这次参政会驻会委员是：张君劢、左舜生、董必武、黄炎培、陈希豪、江庸、褚辅生、王云五、范予遂、任纯武、薜明、雷震、傅斯年等十三人。

国民参政会从一九三八年到一九四八年，共召开四届十三次会议。这其中最重要的会议议题，是一九四五年前动员全民族力量，团结抗战。作为无党派代表的吴贻芳，参加并见证了国民参政会的全过程。

一九四三年三月六日，由吴贻芳、晏阳初、桂质廷、李卓敏、陈源等组成的“六人教授团”，前往美国宣传中国的抗战，敦促美国开辟第二战场，加速日本侵略者的灭亡。

在美国，他们去了不少地方，每到一处，吴贻芳等人便发表演讲，介绍中国抗战情况，博得了美国社会广泛同情和支持。除集体活动外，吴贻芳还应邀出席了长老会全国大会、圣公会妇女大会，还列席了其他一些会议。

美国基督教联合会对吴贻芳来美参加会议表示热烈欢迎，召开特别会议，请她作专题发言。吴贻芳在讲话中主要介绍了抗战中的中国妇女和金陵女子学院。她用自己亲身经历和切身感受，讲了日本侵略者的烧杀**，血腥屠杀中国人民和南京市民惨暴行为，到会的人深受感动，也十分愤慨。尤其是日本侵略者给中国妇女和儿童带来的灾难性伤害，更得到他们的同情和支持。他们从吴贻芳的讲话中，看到了中国人民抗击日本侵略者的决心和意志。

一九四五年二月四日至十一日，苏、美、英三国首脑斯大林、罗斯福、丘吉尔在苏联的克里米亚岛举行雅尔塔会议，亦称“克里米亚会议”(苏联解体后一度属乌克兰，今归俄罗斯，称克里木半岛，雅尔塔在岛的南部黑海边上)。会上讨论了关于战胜法西斯德国、铲除军国主义和纳粹主义、分区占领德国和柏林，苏联对日作战以及战后世界的安排等问题，并签订了《雅尔塔协定》，发表了《克里米亚声明》。

一九四五年四月二十五日至六月二十六日，在美国旧金山举行了联合国制宪会议。这次会议有五十多个国家的二百八十二名代表参加，是一次盛况空前、具有世界性历史意义的大会。中国代表团以国民政府代理行政院长兼外交部长宋子文为首席代表，正式代表成员有顾维钧、王宠惠、魏道明、李璜、张君劢、董必武、胡适、吴贻芳、胡霖等九人参加，施肇基为高等顾问。吴贻芳是中国教育界和无党派人士代表，也是中国代表团的唯一女性。

赴美前，重庆妇女界在外交协会礼堂集会，隆重欢送吴贻芳女士出席联合国制宪大会。在会议主持人的邀请下，吴贻芳作了即兴演讲：

我对和平有一个希望，就是觉得第一次国际联盟太重理，此次第二次的世界和平的建立当靠武力，但最高的理想则是民族互相谅解为重要的目的，即所谓世界大同。在两次大战中，由于血泪的经验，我们知道精神与道德是不可忽略的，不再使武力胜于正义，我们要维护世界永久的和平。

吴贻芳的讲话不时为掌声所打断，台下的人无不为她的精辟演讲和她的风采所折服。

会议期间，苏、美、英、中四国分在第四组，这一组讨论异常激烈，且观点相互对立，因而被各国记者所关注，纷纷拍照并报道这个组的讨论情况。一次讨论会上，在欧美代表发言之后，只见走上主席台的是一位东方风格的女性，她身穿丝质旗袍，戴一副金丝边眼镜，梳着一个中国式的发髻，瞬间被会场代表和记者的目光所聚焦。惊诧、疑问、期待和猜测，共时在脑海里浮现。

吴贻芳在主席台站定之后，镇定地环视了一下台下的会场，看了看手中的发言稿，然后又把稿子收起来，便即作了发言。她首先从中国的历史和文化讲起，谈了近代中国被日本帝国主义大肆侵略的情况，和中国人民奋起抵抗并战胜侵略者的决心和意志，最后她阐述了中国政府对维护世界和平的看法和对联合国宪章的意见。她的发言不急不慢，有理有据，深深为在场的人所吸引。在讲话结束的时候，会场上响起了暴风雨般的掌声，许多代表来到中国代表团的坐席上，向吴贻芳握手致贺。他们说，在当今国际讲坛上，还从未看到女性有如此清晰的逻辑表达和肃穆大方的风度，精彩的演讲令人难忘。

六月二十五日，《联合国宪章》经过讨论，在第九次全体大会上一致通过。在签字仪式上，联合国会议指导委员会考虑到中国是最早受到帝国主义入侵并奋起抗击的国家，便安排中国为签署《联合国宪章》的第一个国家，这对于正在取得抗击日本侵略者节节胜利的中国人民，无疑是个极大的鼓舞。那一天，宋子文因改选国民政府行政院长的事情提前回国，胡适因公出差未能参加签字，中国代表团由代理首席代表顾维钧率先签字，接下来是代表团成员王宠惠、魏道明、吴贻芳、李璜、张君劢、董必武、胡霖在《联合国宪章》上签字，前五名不仅签了自己的中文名字，还用英文签了自己的名字。吴贻芳作为签字的第一位女性代表，她的名字永远留在了这个历史性的文献上。

吴贻芳出席联合国大会的不俗表现，不仅给中国的妇女争得了荣誉和自豪，而且在国际上也引起了广泛注意和轰动。新闻界评论说，吴贻芳作为中国代表，在如此重大的场合有如此良好的表现，是世界妇女界一个不可多得的人才，因此各种邀请纷至沓来。

担任美国妇女团体联合会主席的旧金山市市长立坎夫人，特地邀请吴贻芳作为嘉宾出席大会并发表演讲。她以一口纯正的英语和充实的抗战内容，博得了在场听众的一致好评。她还在加利福尼亚州圣约翰长老会教堂，对美国妇女进行了演讲；又参加了在美华侨向祖国捐献飞机的命名典礼，并代表中国政府和民众向侨胞表示深沉的谢意。会议期间，适逢旧金山米文斯大学八十八届毕业生毕业典礼，吴贻芳应邀参加并到会祝贺，同时被这所世界著名大学授予荣誉法学博士学位。

联合国大会闭幕后，吴贻芳本想随代表团一起回国，但由于连日参加会议、发表演讲，她不幸病倒了。经医院诊断，她只得住院治疗并做了手术。在疗养期间，国内召开了第四届国民参政会，她又被选举为主席团主席。没多久，她又从美国广播中得知日本无条件投降的消息，激动得夜不成寐，泪如泉涌。压在她心里那块沉重的石头陡然落地，中国人民八年艰苦抗战终于结束了。