杀了孙綝后，孙休在皇帝宝座上终于坐得安稳了。可是，有件事一直压在他心头：自己大义凛然杀掉孙綝，国人拍手称快，可自己正是孙綝一手扶立的。倘若说孙綝的所作所为乃是大逆不道，那么被废黜的皇帝孙亮就是冤枉的。如何对待被废的皇帝孙亮，是个大问题。
前文讲过，如果不是一个女人告密的话，孙亮早就拿下了孙綝，而不是被废为会稽王。孙亮的聪明才智不输孙休，只是运气欠佳，他当了好几年皇帝，年龄又不到二十岁，只要他还活着，就是皇帝宝座最有力的竞争者。利益面前没有手足之情，对熟悉历史掌故的人来说，孙亮的下场是显而易见的，他必须死，因为只有死人才没有威胁。
果然，孙亮死了。
有人说他是自杀，有人说他是被毒死的。
其实不管怎么死的，厄运早已注定。新皇帝登基后一直惦记着这位弟弟的存在，当时会稽郡传出流言：孙亮将复辟，重登皇帝宝座。这流言哪来的，鬼才知道。不过，光凭流言，当然不能治孙亮的罪。于是乎，证据很快随之而来：会稽王宫的宫女检举揭发，说孙亮搞巫蛊，有“恶言”。有什么恶言呢？无非就是咒骂当今皇帝，搞旁门左道加害皇帝。
自汉代以来，巫蛊绝对是宫廷大忌，只要跟巫蛊沾边，必定要赔上身家性命。孙亮自己当过皇帝，当然知道巫蛊意味着什么，所以所谓的举报，极有可能是捏造事实、栽赃陷害。一道诏书下达，孙亮被贬为候官侯。候官就是福州，当时福建还是比较落后的地区，人烟稀少。不过，孙亮还没抵达候官，就离奇死亡了。究竟是自杀还是被毒死，后人不好判断，但孙亮之死，终究与孙休有着直接的关系，就算不是被他派人杀害的，也是被他逼死的。
孙亮一死，孙休心里总算踏实了。
吴国混乱的政局得到改善。不过，去了旧的权臣，来了新的权臣。俗话说，一朝君主一朝臣，孙綝死后，朝廷高层大换血，其中两人权势最重，这两人，一个是张布，一个是濮阳兴。张布是孙亮发动政变的关键人物，他被提拔重用是意料中的事，早在孙休还是会稽王时，他就是其手下的督将。濮阳兴又是何方神圣呢？此人以前是会稽太守，孙休在丹阳被李衡欺负，混不下去，便迁到会稽，时任太守的濮阳兴非但没有欺压，反而在方方面面都照顾他。
欺负皇帝的李衡都平安无事，何况是有恩于皇帝的濮阳兴呢？孙綝倒台后，皇帝孙休便把濮阳兴召入京师，担任帝国丞相。这就是因果报应。看来李衡应该好好学学濮阳兴，善待别人就是善待自己。
不过，濮阳兴与张布这两个人都不是栋梁之材，他们仗着皇帝的信任，狼狈为奸，结党营私。张布掌管皇宫事务及各官署，濮阳兴则掌管军国机要，一时间权倾朝野，无人可及。如此一来，难免士人离心，百姓失望。从这个角度看，孙休算不上英明的皇帝。
上梁不正下梁歪，朝廷上有歪风邪气，地方官员也趁机大捞一把。吴国的交趾郡偏处一方，山高皇帝远，太守孙谞以权谋私，专干贪赃枉法之事，他为人凶残暴虐，百姓不胜其苦。民众的怨言传到皇帝孙休耳中，他便派钦差大臣邓荀前往察查。孙谞担心丢了乌纱帽，一面贿赂邓荀，一面搞来三十只孔雀，打算送往京师，以博取皇帝开心。
民众原本盼着皇帝钦差能治孙谞的罪，岂料他们却沆瀣一气。这世道如此黑暗，光明何时才能到来？既然皇帝的钦差办不了孙谞，看来世上就没有什么救世主，要创造幸福的生活，只能靠自己了。公元263年，交趾郡吏吕兴等人发动起义，杀死孙谞与邓荀，同时向魏国求援，请求魏国政府派来新的太守与军队。交趾的暴动，得到临近九真郡、日南郡的积极响应，东吴政府对西南诸郡的统治显然已经动摇。
在交趾叛变的同时，一场改写历史的战争正悄然展开，这便是邓艾、钟会指挥的灭蜀之战。
吴国与蜀国是铁杆盟友，蜀国大难临头，吴国必须出兵相救，救蜀国等于救自己，这个觉悟，吴帝孙休还是有的。问题是如何解救？孙休想到“围魏救赵”的计策，派出两支军队，一支由大将军丁奉指挥，重点进攻魏国重镇寿春；另一支由将军丁封（丁奉之弟）、孙异指挥，进攻位于陕西南部、汉水上游的勉中。
然而，吴军的救援行动很不给力。没错，兵法上有“围魏救赵”的计策，核心是攻敌所必救，迫使敌人回师救援。但孙休的这两支部队能否达到调动敌人的目的呢？根本不可能。首先，攻击的目标并不是魏国心脏，寿春虽是军事重镇，但远不及洛阳、长安等核心城市重要；其次，吴军的攻坚力量并不强大，以前多次进攻魏国都无功而返，魏军以逸击劳，根本无须征蜀部队回师。
东吴军队出师不到一个月，便传来蜀国灭亡的消息，孙休只得诏令丁奉等人班师回国。对吴国来说，这是件悲伤的事，所有人都明白，三国鼎立之局已经不复存在，魏国与吴国的总决战很快就会到来。
伐蜀之战的胜利，令魏国占据先手，在战略上形成北面、西面两向夹击吴国之势，特别是魏国控制了长江上游，隔绝南北的长江天险已失去大半作用。
孙休还算有一定的战略眼光，他意识到西部防线已是危险重重，尤其武陵郡的五溪蛮夷部落又蠢蠢欲动。为预防武陵蛮趁机起事，孙休未雨绸缪，派遣越骑校尉钟离牧出任武陵太守，以应对西部复杂的局面。
果不其然，魏国占领蜀国后，任命郭纯为武陵太守，抢先一步带着涪陵百姓进入武陵地界的迁陵，屯兵于赤沙，并派人联络五溪蛮进攻酉阳县。
钟离牧召来郡中官吏商议对策，他对大家说：“如今蜀国已经灭亡，我边境遭到入侵，要怎么办才好？”众人的意见是：“迁陵、赤沙这两个县地陵险峻，夷兵众多，还是不要出兵惊扰，以免诸夷联合起来。应该采取安抚的手段，先派人去慰劳他们。”
五溪蛮人是相当强悍的，大家抱着多一事不如少一事的心态，不想去得罪他们。钟离牧却持相反的态度，他说：“如今敌人从境外入侵，引诱蛮族背叛，应该趁他们根基未深之时扑灭其计划，这好比救火一定要快。”于是派出三千兵力，直扑向郭纯所占领的迁陵、赤沙。
部将抚夷将军高尚反对说：“当年太常潘濬动用五万兵力，方才讨平五溪夷的叛乱，那时还与蜀国结盟。如今已经没有外援，郭纯已经占据迁陵，而您却想以区区三千之众深入山林，我看很难取得胜利。”
高尚的意见代表大多数人的看法，盟国已灭亡，大家都有点灰心丧气。钟离牧力排众议道：“今天之事乃是非常之事，岂可依循旧例？”他身先士卒，率三千部众沿着险山恶水行进，昼夜行军，穿行两千里。由于东吴军队来得太快了，那些五溪蛮都还没来得及反应，就被一一击破，首领被杀一百余人，党羽被杀一千余人。钟离牧的出击可谓是疾如闪电，郭纯闻讯大惊，知道武陵不可图，遂引兵而去。
钟离牧的胜利对稳定东吴西疆有着重大意义。倘若他不能及时扑灭反叛，五溪蛮的势力死灰复燃，那么武陵将不再是东吴的领土。
西蜀覆灭后，蜀国许多缘边郡县处于混乱状态，旧朝廷没有了，新政权还没进入，大家人心惶惶，不知何去何从。吴帝孙休想趁机浑水摸鱼，吞并蜀国东部沿江诸郡县，便以救援蜀国为名，发兵出击巴东，企图占领这个入蜀的关键城市。
巴东太守罗宪已经收到蜀帝刘禅的诏书，指示他向魏军投降。这时罗宪手中有两千人马，魏军还没来，吴军反倒来了。罗宪大怒道：“我朝已经倾覆，东吴与我唇齿相依，非但不同情我们的遭遇，反而趁火打劫，实是不仁不义。蜀汉已亡，难道东吴就能独存吗？我岂能当吴人的降将俘虏呢？”话说得冠冕堂皇，只是我们着实没发现投降曹魏与投降东吴有什么本质差别。
罗宪在巴东负隅顽抗，东吴军队进攻受阻。吴帝孙休大怒，命令抚军将军步协率兵增援，不夺巴东不肯罢休。在吴军强大的攻势面前，罗宪苦苦支撑，并紧急向魏国安东将军陈骞求援。罗宪也有些能耐，在兵力居于劣势的情况下，他居然打败步协的援兵，巴东仍岿然不动。孙休都气疯了，巴东只有区区两千守兵，若是这都攻不下来，帝国脸面何存？他又派陆逊的儿子陆抗领兵三万，从西陵出兵直取巴东。
此时巴东已经被围数月，城市疫疠流行，病倒的人超过一半。眼看敌人兵力越来越多，巴东已是无力支撑下去，有人便劝罗宪弃城而逃——守城守到这分上，已经对得起天地良心了。罗宪慨然道：“我乃是一城之主，百姓就指望我了，有危险不能解除，情况紧急就弃城而逃，这不是君子所为，我就是死也要死在这里。”
魏国援兵迟迟不至，是因为安东将军陈骞不敢自作主张。这年头，还是小心谨慎好，邓艾不就是因为自作主张而丢了性命吗？陈骞写了报告，上达晋王司马昭，司马昭作出批示，指示荆州刺史胡烈率步骑兵两万人，袭击东吴军事重镇西陵，以缓解巴东的军事压力。
此时距离出兵巴东已有六月之久，东吴军队久战无功，疲惫不堪。由于胡烈摆开进攻西陵的架势，陆抗不得不把三万兵力调回，事实上吴军已是无力攻下巴东，最终吴帝孙休不得不下令撤围。巴东之战，吴师竟空手而还。
此役的失利对东吴无疑是一大打击。因为他们的对手并非强大的魏军，而是蜀国一个名不见经传的太守，在兵力占有绝对优势的情况下，颗粒无收，西进计划严重受挫。倘若东吴能攻下巴东，挺进川蜀，势必有许多郡县望风归降。只是这一宏大的计划最终破产，孙休也只能仰天长叹了。
吴国撤兵还有一个原因，那就是皇帝孙休虽然刚刚三十而立，但他的身体却垮了。东汉帝王短命的传统似乎延续到三国时代，皇帝贵为九五至尊，实际上寿命往往不及常人。孙休一病不起，已经无法讲话了，只能用笔写字。弥留之际，最重要的事莫过于选定接班人，他召来丞相濮阳兴，抓住濮阳兴的手臂，并用手指指立在一旁的长子，虽然嘴巴发不出声，他的眼睛里却流露出殷盼。孙休生前最信任濮阳兴，相信他是可以托孤的，交代完后事，孙休溘然而逝。
孙休死时年仅三十岁，他的儿子们都还年幼，如何管理国家？此时盟友蜀国已经灭亡，吴国面临空前的危机，不但魏国入侵的威胁巨大，辖下的交州又爆发叛乱，朝廷可以说已经焦头烂额了。大臣们纷纷要求立一名年长且有才能的皇帝，这样才能帮助东吴帝国渡过难关，濮阳兴、张布两人心里犹豫不决。
这时，左典军万彧推荐了一个人选：乌程侯孙皓。孙皓是前废太子孙和的儿子。万彧的推荐信是这样写的：“孙皓的才识与明断能力，可以与孙策相媲美，同时他又十分好爱，奉公守法。”濮阳兴、张布不由得怦然心动。以前太子孙和无辜受害，后来甚至被逼自杀，吴国上下都十分同情，废太子不能复生，总得补偿一下他的儿子吧。所以，万彧提出选立孙皓为皇帝，得到了不少人的支持。
这件事，濮阳兴、张布等不敢擅自做主，便去征求太后的意见。太后答道：“我就是个寡妇，哪里懂得国家大事，只要无损于吴国，宗庙有个依赖，就可以了。”于是濮阳兴、张布拍板，迎立乌程侯孙皓。
然而，这绝对是一个致命的错误。
同情有时是美德，有时是一种罪。前太子孙和性情温和，命运悲惨，令人哀悯。大家很容易以这种怜悯之心对待孙和的儿子，但是人是独立的，父亲是怎样的人，绝不等同于儿子也是怎样的人。濮阳兴与张布冒冒失失的决定，不仅给自己挖了个墓坑，也给东吴帝国挖了个墓坑。因为孙皓乃是三国时代最残暴的君主，后来的南北朝有许多暴君，推其鼻祖，大约要推到孙皓，是他开启了一个全新的暴君模式。