熊文灿收降张献忠、罗汝才两贼之后，其他的贼匪都落荒而逃，湖广、河南一带稍稍平静。熊文灿于是上疏吹嘘了一番，怀宗加以厚赏。后来洪承畴被调走，孙传庭无辜下狱，张献忠又开始图谋不轨，一再向朝廷索要粮饷。穀城知县阮之钿屡次禀报熊文灿，让他早作预防，熊文灿却毫不理会。后来，张献忠杀死阮之钿，再次叛乱。罗汝才听说张献忠已经动手，自然起来响应，与张献忠一起攻陷房县，杀死知县郝景春。左良玉率兵追剿，途中遇到埋伏，丧失士兵一万多人，副将罗岱阵亡。杨嗣昌听到消息后大惊失色，急忙面奏怀宗，表示愿意亲自出兵讨贼。怀宗削去熊文灿的官，降了左良玉的职，命杨嗣昌接替熊文灿上任，赐了上方宝剑，以及督师辅臣的银印。临行前，怀宗亲自为他饯行。杨嗣昌拜谢而出，直奔襄阳。熊文灿正在和杨嗣昌办交接手续，锦衣卫忽然赶来，把他押解到京师，没过多久便被斩首弃市。
杨嗣昌把诸位将领召集起来，誓师剿贼。左良玉、陈洪范等人先后赶来。左良玉英姿勃勃，口若悬河，大受杨嗣昌的赏识。杨嗣昌立即上奏说左良玉有大将之才，请破格任用，应升为平贼将军。圣旨准奏。左良玉揣着将军大印，带着诸将来到枸平关，与张献忠相遇，几路兵马出师合击。张献忠战败，逃到蜀界，左良玉又从后面追杀。正在驱军大进的时候，忽然接到杨嗣昌的檄文，让他立即在兴平驻兵，另派贺人龙、李国安等人去追贼匪。左良玉愤愤地说：“我正要以此建功立业，剿灭贼匪，他却阻止我前进，这是什么意思？”说完，把檄文扔到地上，仍然下令进兵，一直抵达太平县境内的玛瑙山。玛瑙山地势险峻。左良玉正准备据险扎营，猛然间听到山上有鼓噪的声音。仰头望去，只见贼人已经占据了山巅，乘机高呼。左良玉吩咐士兵不要轻举妄动，自己从容下马。前后左右看了一番，将兵马分为三队，从三面登山，下令道：“听到鼓声才可以进攻。”各位将领踊跃听令，等了很久，却都没听到鼓声。众将士都感到诧异。远远望见山上的贼兵有的坐着，有的站着，阵势错乱，众将士不禁交头接耳地议论起来，都说此时不上山进攻，还等什么时候。偏偏中军的帐下，仍然没有一点响动，众将士不免焦躁起来。转眼间，天色已晚，忽闻鼓声大起，官兵随即三面齐登，直上山顶。张献忠正准备趁夜下山，不防左良玉已先行上来，且分兵三路，堵不胜堵，顿时手忙脚乱。官兵冲入敌阵，所向披靡。张献忠料定难以支撑，策马先逃。贼众见张献忠逃走，都逃命要紧，顿时败下阵来。当时天昏地暗，贼匪不是掉到山崖下面，就是被官兵杀死。贼党扫地王曹威、白马邓天王等十六人来不及逃命，相继战死。张献忠逃到山后，回头看看，只有几百残兵还跟着自己，连妻妾也不知哪里去了。这时候也没时间找她们，张献忠只顾急急忙忙逃到兴归的山里面去了。罗汝才刚从小路出来，准备侵犯夔州，迎头遇上石柱女官秦良玉。智曹操碰着勇貂蝉，一时间没有胜算。罗汝才的大旗被秦良玉夺去，手下的勇悍贼目被她砍死六人，罗汝才只好无可奈何地逃入大宁。
杨嗣昌听说两路贼匪都败下阵来，急忙命令左良玉和贺人龙将其赶尽杀绝。哪知左良玉不肯深入，贺人龙也一再逗留。原来玛瑙山还没有开战之前，杨嗣昌认为左良玉违令进兵，就准备夺取左良玉的封印，交给贺人龙掌管。为此，杨嗣昌曾经与贺人龙面谈，让他尽力杀敌。玛瑙山捷报传来之后，杨嗣昌左右为难，不得已只好委婉地转告贺人龙，让他静待后命。左良玉虽然没有被夺走大印，知道这个消息后，心里怏怏不快。贺人龙也是一肚子委屈。于是你推我诿，把剿灭贼寇的事搁在一边。张献忠派人到左良玉的大营游说：“只有张献忠在，您才会被朝廷重用，否则您就不能幸免了。”左良玉认为这话有道理，于是乐得袖手旁观，按兵不动。张献忠趁机收拾残兵败将，西走白羊山，与罗汝才会合，接着再出渡江，攻陷大昌、开县，沿途烧杀抢掠。
杨嗣昌听说贼兵再次聚集，便亲自赶往蜀地，在重庆驻兵。监军评事万元吉对杨嗣昌说：“左良玉、贺人龙两军都靠不住。贼兵要是向东逃去，必定成为大患。我们应该从小路出兵，截断他们的去路，这才是万全之策。”杨嗣昌不肯答应，只是一再命令左、贺两军围堵贼兵，不要让贼兵逃走。贺人龙在开县屯兵，找了个粮食不够吃的借口，带兵西去。左良玉拖拖拉拉了很久才率兵赶来。杨嗣昌准备水陆并进，追击张献忠，下令军中：“罗汝才如果投降，立即免罪封官。张献忠罪无可恕，谁能献上张献忠的首级，立即赏赐一万两白银，并加官晋爵。”军令下达之后，过了一天，那辕门里面四处张着揭帖，上面竟写着：“能斩督师杨嗣昌者，赏银三钱。”杨嗣昌看到后，非常惊愕，还以为左右都是贼兵，慌忙下令进兵。自己统领水师赶赴云阳，令诸将从陆地上追击贼兵。总兵猛如虎、参将刘士杰奋勇前驱，与张献忠相遇。刘士杰率先突阵，贼众大败。张献忠逃到山里，从高处俯瞰下去，见猛如虎一队只有前锋没有后应，于是想了一计。他命部下绕到山谷里，抄袭官兵的后背；自己带兵从高处驰下，夹击官军。刘士杰与游击郭开先后战死，只有猛如虎突围而出，物资、军符全部丢失。左良玉的兵马本来就在后面，不但不肯支援，反而闻风逃走。张献忠顺利进入湖北，途中还虏走了杨嗣昌的使臣。由襄阳返回四川的时候，张献忠从使臣口中得知襄阳空虚，便将使臣杀死，取得军符后，密令二十八名骑兵，改换成官兵的衣着服饰。张献忠让他们手持军符进入襄阳城，潜伏下来，作为内应。
襄阳是杨嗣昌的军府，各种物资储备有几十万。每道门都设有副将防守，盘查非常严格。化装成官兵的贼匪趁夜来到城下，敲门验符后，被开城纳入。当时城里的官兵百姓，还没有得知开县战败的消息，一个个都在酣然大睡。不料到了半夜，炮声震地，火光冲天。众人从睡梦中惊醒过来，还是莫名其妙，开门张望的瞬间，都做了无头鬼，这时才知道贼兵入城。霎时间满城鼎沸，全局瓦解。知府王承曾望见城门大开，一溜烟跑了出去。兵备副使张克俭、推官郦曰广、游击黎民安仓促间巷战，全部捐躯。贼兵纵火焚烧了襄王府。襄王翊铭是仁宗儿子瞻墡的六世孙，被贼众俘虏到南城楼。张献忠高坐堂上，见襄王来了，命左右给他斟了一杯酒，劝襄王喝下，并对他说：“襄王您本来没有什么罪，罪过都在杨嗣昌身上。但杨嗣昌远在四川，暂时不能取他的首级，只好借您的人头一用。他日杨嗣昌因为陷藩而得罪，正好补偿您的性命，您就干了这一杯吧！”襄王不肯饮酒，顿时惹恼了张献忠，不但将他杀害，还把尸体扔到火中。宫中殉节的宫女共有四十三人，其他宫女都被贼众抢去，尽情**污。所有的军资、器械全部成为贼兵的囊中之物。张献忠在狱中竟找到自己的妻妾，不禁喜上眉梢，立即发放十五万两白银赈济难民。留居了两天，又渡江攻陷樊城、当阳，进入光州。杨嗣昌刚刚出了四川，来到荆州沙市，听说襄阳失陷，吓得魂飞魄散，马上约左良玉的兵马前来支援。后来又听说李自成攻陷河南府，福王常洵被害，不禁痛哭着说：“我真后悔没听从万元吉的话，现在已经迟了。”说完，呕了好几口鲜血，又叹息着说：“失掉两座名城，死了两名亲王，皇上怎么肯饶赦我？我不如自尽，免得身首异处。”随后绝食身亡。
李自成本来已经陷入穷途，多亏老回回留他在营里养了半年的病，才得以生还。之后又在函谷关被官军围住，李自成就将抢来的妇女全部杀死，只带了五十个人，从武关一路逃出郧阳。总兵贺人龙等人屡剿屡胜，擒获滚地狼，斩杀蝎子块。后来众多贼目，包括混十万、金翅鹏、扫地王、小秦王、托天王、过天星、关索、满天星、邢家米，以及李自成的部将火天王、镇天王、九条龙、小红狼、九梁星相继投降了明朝廷。只有李自成始终不肯投降。
李自成的手下刘宗敏骁勇善战，本来是蓝田县的锻工，后来一直跟随李自成。他看到贼匪的势力越来越小，也想归降官兵。李自成察觉出来后，就私下里对他说：“有人说我能当天子，不料竟然一败至此。现有神明在上，我们就来卜上一卦。如若不吉利，你就砍了我的脑袋，去投奔官兵。”刘宗敏听了这话，就与李自成一同卜卦，谁知三卜三吉。刘宗敏立即说：“神明的指示应该不差，我誓死为你效力。”李自成道：“官军四面相逼，除非人人奋战才能突围。我的妻儿之前已经失去，抢来的女人也都杀得一个不留，现在就剩下我一个人，倒也没什么拖累。只是兄弟们都带着家眷，不免累赘，一时间不能全部逃脱，你说该怎么办？”刘宗敏说：“只要你能做上皇帝，我们撇去几个妻妾也没关系。”第二天，刘宗敏带着两颗首级去见李自成。李自成问他这首级是谁的，刘宗敏说：“这是我两个老婆的头颅，杀死她们，专心和你突围，免得拖累。”李自成大喜：“好！好！”刘宗敏把两个老婆的首级扔给余党看：“古人说妻子如衣服，衣服破了他日还能再做。我已经杀了两个妻子，誓保闯王突围。要是有志同道合的就请照着去办。他日富贵了，还愁没有妻妾吗？否则就请自便。”贼党被他煽动，一多半人杀死了妻妾。李自成把所有的军资全部烧毁，轻装上阵，从郧阳逃到河南。正赶上河南发生大饥荒，李自成沿途煽动，不到一个月，又召集到几万饥民。紧接着破宜阳，陷永宁，接连毁去四十八座营寨，闯贼再次猖獗起来。
杞县举人李信是一桩逆案里李精白的儿子，他曾经拿出粮食救济过饥民，百姓们感恩戴德，都叫他恩人。正巧这时，跑江湖卖艺的红娘子揭竿作乱，把李信抢走。见他风流倜傥，就硬逼着和他结为夫妇。李信勉强答应，找了个空子，只身逃走。地方官糊涂得很，说他是盗匪，并将他关押在大牢里。红娘子得知后，竟来劫狱。饥民们相继归附，于是杀死地方官，把李信救出。李信见闯了大祸，只好和红娘子以及几百名饥民投奔李自成。李自成大喜，与他结拜为兄弟。李信改名为李岩，写信招来朋友牛金星。牛金星依附李自成之后，将自己的爱女献给他，还举荐了一个叫宋献策的卜卦人。宋献策身高不满三尺，精通河洛之术，见了李自成之后，就陈上谶记，上面有“十八子主神器”六个字。李自成大喜，封他为军师。李岩又劝李自成不要随意杀人，要笼络百姓。李自成便将抢来的财物散发给饥民。百姓们得好处，自然高兴。李岩又编出两句歌谣，让儿童随处传唱，歌词是“迎闯王，不纳粮”。百姓正被赋税搞得困苦不堪，听到这两句歌词，自然欢迎闯军。
李自成安顿好一切之后，开始进攻河南府。河南府是福王常洵的封地，他的母亲是郑贵妃，福王受赏无数、富甲天下。前尚书吕维祺曾经劝福王散财免灾，福王不肯听从。李自成攻入之后，福王常洵与世子由崧慌忙逃走，平生积攒的金银财宝被李自成一扫而空。李自成找不到福王，就命人自处搜寻。福王逃到迎恩寺避难，迎面遇着前尚书吕维祺，吕维祺对他说：“名节甚重，请大王不要自寻其辱！”话音未落，贼兵已经将福王一把抓住，连吕维祺也一并带走。福王的世子由崧逃脱，成为后来的弘光帝。李自成历数福王的罪状，福王吓得不停发抖，匍伏在地请求饶命。吕维祺又羞又恼，不由得痛骂李自成。李自成大怒，随即将吕维祺杀死，又见福王体态肥硕，就对左右说：“这么肥壮，不如带到厨房里去。”侍从领命，将福王牵到厨房，洗剥脔割之后，做成肉粥。李自成又下令，掺入鹿肉。接着大摆酒宴，取出肉粥，让各位贼目尝鲜，还对他们说：“这就是福禄酒，兄弟们请畅饮一杯！”说完，哈哈大笑，贼众无不欢欣雀跃。欢宴三日之后，李自成派兵围攻开封。巡抚李仙风正率军赶来阻截贼兵，不巧与贼兵错开。那时开封城里只有巡按高名衡，以及副将陈永福等人，幸好城墙高而坚固，周王恭枵又大开府库发出五十万两白银，招募死士守城。李自成这才离开。
罗汝才本来与张献忠关系很好，但张献忠攻陷襄阳之后，将所有的财宝自己拿走。罗汝才对他的举动非常不满，于是领兵投靠了李自成。李自成这时已经拥兵五十万。张献忠东犯信阳时被左良玉等人打败，就和溃散下来的兵马一起投奔了李自成。李自成表面上招纳，暗中却有意加害。罗汝才建议李自成，不如让张献忠骚扰汉南，牵制官军。李自成点头。罗汝才分给张献忠五百名骑兵，让他东去，自己带着闯众攻打新蔡。陕西总督傅宗龙与保定总督杨文岳，率领总兵贺人龙、李国奇等人出关讨贼，途中遭到贼兵偷袭。贺人龙、李国奇、杨文岳相继逃走，单剩下傅宗龙孤军奋战。被围困了八天之后，粮尽援绝，傅宗龙才被擒获。贼众带着傅宗龙攻打项城，在城门下大声喊道：“我们是陕西总督的官兵，快开门迎接陕西总督！”傅宗龙高声大喊：“我是陕西总督傅宗龙，不幸落入贼手，左右都是贼党，不要被他们骗了！”贼兵气愤至极，抽出佩刀去打傅宗龙，傅宗龙倒在地上仍然厉声骂贼，后来被贼兵割下鼻子、耳朵，惨死在城下。