陕西总督傅宗龙惨死在项城之后，项城孤立无援，怎么禁得住数十万贼兵的攻扑？当即沦陷，满城遭难。贼兵又分别攻下商水、扶沟、叶县，杀死守将刘国能。刘国能就是闯塌天，一开始和李自成、罗汝才结为兄弟，后来投降了官兵。罗汝才恨他负约，将他杀害，然后下令进攻南阳。总兵猛如虎驻守南阳，杀敌数千，后来因为寡不敌众，城池终被攻陷。猛如虎持着一把短刀，奋力杀贼，战袍上全是鲜血，力竭身亡。唐王聿镆也被杀害。贼众连连攻陷邓县等十四座城池，然后又去攻打开封。当时开封巡抚李仙风已经坐罪被捕，由高名衡代任巡抚。高名衡和副将陈永福登城防御，箭石齐下。李自成亲自出来招降，陈永福一箭射去，正中李自成左目。李自成惨叫一声，差点摔下马。幸好被部下搀扶回去，退到朱仙镇养病去了。
起先，陕西巡抚汪乔年接到密旨，让他去掘李自成的祖坟。汪乔年命米脂县令边大绶遵旨去办。边大绶带着衙役前去寻找，抓到几个李氏的族人，问明详细地址，又逼迫他们带路。离县城二百多里的地方，有一个小村庄，名叫李氏村，村里大约有几十户人家。村子几里之外，蹊径曲杂，荒冢累累。其中有一座坟冢是李自成的祖坟，据说坟冢由仙人所造，墓穴里放着铁灯架，仙人说：“铁灯不灭，李氏当兴。”边大绶命衙役掘坟，挖到一半的时候，只见里面蝼蚁围集，火光荧荧。打开棺材，里面的尸骨还在，上面盘旋着一条蟠赤蛇，那蛇长约三四寸。衙役们使劲去劈，蛇五伏五起，才被劈死。没过多久，李自成就被射中左眼。
汪乔年认为李家祖坟的风水已破，就召集三万兵马，交给贺人龙等人分别带领。贺人龙火速东下，直达襄阳城。谁知刚刚扎下大营，敌兵便蜂拥而至，贺人龙等人不战即溃，其他人纷纷逃散，只剩下汪乔年亲自带着两千兵马进城防守。没过多久城池被攻陷。贼众住了几天，又攻陷河南各州县，进攻开封。贺人龙等人溃入关中，沿途烧杀抢掠不亚于流寇。左良玉一直在郾城逗留，说是防堵张献忠，实际上并不出兵支援。
河南警报传到京城，急得怀宗没有办法，只好到狱中释放出孙传庭，再三劝慰，然后封他做兵部侍郎，让他率领京军支援开封。孙传庭在途中又接到圣旨，让他担任陕西总督，并诛杀贺人龙。孙传庭到任之后，各路总兵都来觐见，孙传庭不动声色，一一接见。贺人龙前来参见，孙传庭喝令左右将他拿下。贺人龙自称无罪，孙传庭正色说道：“你也能说是无罪吗？新蔡、襄城连丧两名都督，都是你临阵先逃的缘故。你自己想想有罪没罪！”贺人龙来不及辩解，已经身首异处。贺人龙勇猛过人，一开始剿寇的时候，贼寇称他为“贺疯子”。后来因被杨嗣昌欺骗，才有了二心。贺人龙正法以后，贼匪开宴庆祝。
孙传庭诛杀贺人龙之后，前去支援开封。开封城非常坚固，李自成先后三次攻打，都没有把它夺下。明朝廷也格外注重开封，派河南督师丁启睿、保定总督杨文岳，以及左良玉、虎大威、杨德政、方国安四位总兵合力支援，又命兵部侍郎侯恂作为后应。总以为兵多势众就可以打败贼兵，哪知各军到达朱仙镇后，都不愿出战。左良玉率先离开。丁启睿、杨文岳一起逃到汝宁，反被贼兵追上，抢走无数物资。开封围困太久，粮食全部吃完，周王恭枵先后捐了一百多万两银子、几万石粮食，仍然无济于事。高名衡见城池濒临大河，就决定决河灌贼。结果被贼兵事先得知，反而发动难民决河灌城。河水从北门灌到城里，从东南门流出，几十万士兵、百姓被淹死。高名衡猝不及防，连忙与副将陈永福等人乘船登城。城里面的水势越涨越高，周王的府第变成了泽国。周王带着嫔妃、世子从后山逃出，露宿在城上七天七夜。幸好督师侯恂率船迎接周王，周王才得以逃脱，满城的珠宝都已经不知去向。贼兵也没什么留恋的，抢了几个妇女就离开了。
贼众移兵攻打南阳。孙传庭得到警报后，火速赶到南阳城，用诱敌计杀败了李自成。李自成向东逃去，沿途抛弃粮食、军械。陕军正是饥寒交迫的时候，马上乱作一团，上去抢粮。不料贼兵又转身杀来，陕军措手不及，溃散开来。孙传庭禁喝不住，只好拔马西逃。李自成声势大震。老回回、革里眼、左金王、争世王、乱世王五营统统投靠李自成，连营五百里，攻打南阳、汝宁。总兵虎大威中炮身亡，兵备佥事王世琮因不肯屈服被杀，知府傅汝为及下属一同殉难。河南各县从此残破，朝廷不再设官，遗民纷纷结寨自保。张献忠乘机东逃，占据亳州、舒城、庐州，攻向南京。
清太宗雄踞辽、沈之后，听说中原的局势一发不可收拾，正好来坐收渔翁之利。当下入攻锦州，环城列炮，抢割附近的庄稼作为军粮。城中的守兵统统被击退。蓟、辽总督洪承畴以及巡抚邱民仰调集王朴、唐通、曹变蛟、吴三桂、白广恩、马科、王廷臣、杨国柱八位总兵，统兵十三万前来支援锦州。到了松山，被清兵截击，大败而逃。最要紧的是堆积如山的物资粮草，全部被清兵劫走。八个总兵里逃走了六个，只有曹变蛟、王廷臣两位总兵跟着洪承畴、邱民仰两位督抚被困在松山。相持了几个月之后，粮尽援绝。副将夏承德竟将松山城献给清军，开门迎敌。邱民仰自杀，曹变蛟等人战死，洪承畴被掳，杏山、塔山一齐失守。怀宗听到警报后，不胜惊恐。听说洪承畴已经殉国，正准备亲自祭奠，关东却传来奏报，说洪承畴叛降清廷。怀宗不禁流涕叹息，愁闷了好几天。
没过多久，清兵再次攻到都城之下。大学士周延儒奉命督师，驻扎在通州。这周延儒因私结太监，贿赂宠妃被召为辅臣。他贿赂的宠妃正是田贵妃。田贵妃是陕西人，父亲名叫田弘遇。田弘遇以经商起家，喜好游山玩水，纵情于酒色之间。田贵妃生得纤细动人，沉鱼落雁，琴、棋、书、画、刺绣、烹饪样样精通，尤其善于骑射，上马挽弓，百发百中，大受怀宗宠幸。怀宗即位后，田贵妃被册封为礼妃，后来又晋封为皇贵妃。有时对着怀宗弹琴，有时伴着他奏笛，有时与怀宗对弈，无不引来怀宗的赞赏。她曾经画了幅《群芳图》呈给怀宗，怀宗留在御案上，随时赏玩。
田贵妃才艺双全，免不得恃宠而骄。非但六宫妃嫔看不上眼，就连正位中宫的周皇后和位次相等的袁贵妃，也不放在眼里，于是和皇后之间常有过节。春天的时候，怀宗邀请后妃赏花。田贵妃见了周皇后不但不拜，反而背转娇躯，好像没看见一样。周皇后看不过去，就走到皇上面前，说田贵妃无礼。怀宗视若无睹，周皇后就絮絮叨叨个没完，惹得怀宗恼怒起来，挥了挥胳膊让她退下。怀宗臂力很大，加上心中恼火，挥手的力度不免重了一点。周皇后站不住脚，竟然摔倒在地上，宫人慌忙过去搀扶。周皇后边哭边说：“陛下难道忘记身为信王的时候，魏忠贤把持朝政，陛下与臣妾二人在苦境是怎么熬过来的？如今做了九五之尊，就忘记糟糠之妻了吗？要臣妾死也不难，但陛下也未免太寡恩了。”说完，径直返回坤宁宫。过了三天，怀宗召坤宁宫的人前来，询问皇后的起居。宫里的人说：“皇后已经三天没有吃东西了。”怀宗心里一惊，马上吩咐太监前去劝慰，并下令田贵妃反省。皇后这才勉强谢恩吃饭。然而怀宗对田贵妃的宠爱始终没有减。周延儒得知内情后，贿赂田贵妃，托她替自己周旋。怀宗因为连年征战，常常愁眉不展。田贵妃问长道短，怀宗说到周延儒，她就在旁边怂恿。于是怀宗当即召周延儒为大学士。
怀宗对内阁大臣向来尊敬，曾经在春节受完朝拜之后，下座对他们作揖：“朕将天下托付给先生了。”怎奈周延儒平庸无能，先是中原涂炭，接着边境丧师，后来一发不可收拾。再往后清兵入境，京城戒严，周延儒自己也觉得愧疚，主动要求视师。怀宗还以为他忠诚，亲赐白金、文绮、上驷等物。周延儒驻扎到通州之后，不敢出战，整天与门客饮酒作乐，然后假传捷报。怀宗信以为真，心里自然欣慰，便来到西宫与田贵妃把酒言欢。宫中的后妃要算田贵妃的莲钩最为瘦削，如同纤纤春笋一般，差不多只有三寸。那天，怀宗看见田贵妃的绣鞋精巧异常，不由得将它举起来。只见绣鞋上面，除了精绣的花鸟之外，还有一行楷书，仔细一看，原来是“周延儒恭进”五个字，也用金线绣成。这可惹恼了这位怀宗皇帝，他当面斥责田贵妃：“你在宫里，怎么还勾结外臣？真是不得了！不得了！”田妃急忙叩头谢罪，怀宗把袖子一拂，掉头径直离开了。