崇祯三年至九年，这六年期间，内阁大臣时不时地变动。吴宗达、钱象坤、郑以伟、徐光启、钱士升、王应熊等差不多有二十多人，除了在职病逝之外，通通是入阁不久就被退免。说起原因，都是那才能平庸、气量狭小的温体仁弄出来的。温体仁在崇祯三年入阁，之后就像铜浇铁铸一般，再也没有变动过官职。他表面上谦虚谨慎，遇到国家大事，一定首先禀报怀宗亲裁，内忧外患的时候，没听说他献上一条计策。怀宗陈纲独断，还以为他恭谨谦和，将他任为首辅。哪知他专门排挤异党，倾轧同僚，所有的内阁大臣不管才能如何，只要对他稍稍违忤，马上就会遭到排斥。钱象坤是温体仁的门生，他在温体仁之前入阁。后来温体仁辅政，钱象坤对他行弟子礼，凡事都很谦让，唯独不肯无端附和。温体仁将他视为异己，排斥出阁。即便是暗地里为温体仁援引的周延儒也中了他的阴谋，只好辞官告退。工部侍郎刘宗周屡次上疏指陈时弊，言辞虽然激愤，却并没有明斥温体仁。温体仁竟然恨他多嘴，准备编造刘宗周的罪状。正巧刘宗周的奏折中有一句话牵扯到温体仁，温体仁就入奏怀宗，情愿辞官。怀宗正信任温体仁，自然迁怒于刘宗周，当即传旨将他削官。刘宗周是山阴人，回乡之后便隐居讲学去了。后来刘宗周在蕺山讲学，被人称为“蕺山先生”。温体仁又建议内阁的揭帖一概不颁发，所以大臣们即使被他中伤，也无人知晓。但天下事若要人不知，除非己莫为。自己陷害别人，免不了也会被别人陷害。常熟人张汉儒依照温体仁的意思诬陷钱谦益，温体仁随即拟旨逮问钱谦益。钱谦益担心得很，就买通了几道关口，向司礼监曹化淳求救。张汉儒得知情形后，密告温体仁，温体仁又去请怀宗判曹化淳的罪。曹化淳是怀宗的幸臣，得到消息后，马上到皇帝面前哭诉，请求彻查。最后查出温体仁、张汉儒朋比为奸。怀宗这才醒悟，先将张汉儒处死，又将温体仁免官。温体仁还悠然自得，自以为没事，哪知竟有免官诏旨下来，当时便吓得面如土色，连筷子都掉到了地上。
此后，怀宗又起用了另外一班内阁大臣，如张至发、孔贞运、贺逢圣、黄士俊、刘宇亮、傅冠、薛国观等人，大多是几进几退，毫无建树。此外，内外的监军全部由阉人担当。京外的监军以太监高起潜为首，京内的监军以太监曹化淳为首。后来怀宗召杨嗣昌为兵部尚书兼东阁大学士，参与机要政务。这杨嗣昌胸中没有什么雄才伟略，单靠一张利嘴能言善辩。他提议大举平定乱贼，将各省官兵分为四正六隅，称为“十面罗网”。后来还呈上了筹集粮饷的四条建议，但四条里面没有一条可取。杨嗣昌留意将才，引荐了一人，此人是陈奇瑜第二，叫做熊文灿。熊文灿本来在广西任职，怀宗因为有杨嗣昌推荐，就派身边的太监去察探虚实。熊文灿留他宴饮十日，并给了几百金的贿赂。席间谈到中原寇乱的时候，熊文灿酒酣耳热，不禁拍案痛骂：“都是庸臣误国才遗祸国家，若让文灿前去，还用得着担心吗？”中使站起来说：“上面正想起用您，您如果真有拨乱之才，朝旨立刻就下了。”熊文灿还在那里说个不停。第二天酒醒之后，熊文灿后悔自己失言，又与太监谈到五难四不可的条件。
过了几天，诏命果然颁下，授熊文灿为兵部尚书，总管南畿、河南、山西、陕西、湖广、四川军务。熊文灿毫不推辞，立即招募粤人用来自卫，弓箭甲胄很是整齐。一切就绪之后，熊文灿起程北行。路过庐山的时候，熊文灿前去拜见僧人空隐。空隐素有才学，只因痛心乱世，才弃家为僧。熊文灿与他是故交，二人一见面，空隐也不向他祝贺，只对着他感慨道：“错了！错了！”熊文灿觉得他话中有话，就屏退随从，问起原因。空隐说：“您此次受命领兵，自问能制敌于死地吗？”熊文灿踌躇了半天，说了一句：“不能。”空隐又问：“剿贼的将领里有可以独当一面，不劳烦你指挥就能平定乱贼的吗？”熊文灿说：“也没有。”空隐叹道：“你连个依靠的人都没有，如何能担当大任？皇上对你的希望很大，一旦你让他失望，恐怕会遭到不测。”熊文灿听了这话，脸色大变，退了几步，又问道：“招抚怎么样？”空隐说：“我就知道你一定会出此下策，流寇与海寇不同，你还是慎重起见吧，千万不要误了自己，误了国家！”熊文灿半信半疑，告别而去。到了安庆，左良玉率兵前来会师，彼此叙谈一番，非常投契。熊文灿立即上疏，请将左良玉的六千名部下归自己直接管辖，朝旨允许。可这左良玉本来就桀骜不驯，哪里肯受熊文灿的统辖？彼此住了几天之后，左良玉的部下就开始和粤军不和，互相谩骂。熊文灿不得已，只好遣回南兵，自己与左良玉同入襄阳。
那时闯王高迎祥被陕抚孙传庭所擒，押解到京城，凌迟处死，贼党一起推举李自成为闯王。李自成带兵从陕西入川，刚出潼关，就被总督洪承畴以及川陕的兵马南北夹击。李自成所有的精锐被杀了个一干二净，连老婆孩子都不知去向。李自成逃脱后，想去投奔张献忠。忽然听说张献忠已经投降熊文灿，没办法只好窜到浙江、四川一带，投入老回回的大营。李自成在**养了半年的病，又带着部下西去。
张献忠之前投降了洪承畴，没过多久就叛变了。这次为何又投降熊文灿呢？原来熊文灿来到襄阳后，沿途联络官兵，招安盗贼。张献忠狡黠善战，独自率众截杀，不肯听命。总兵左良玉、陈洪范两路夹击，张献忠一败涂地，额头上中了流箭，血流满面，险些被左良玉追上。贼目闯塌天与张献忠有过节，竟然到熊文灿那里乞降。张献忠得知后，担心他引来官兵，自己又负创过重，不能再战。于是派人到陈洪范大营里献上重金，表示情愿投降。张献忠刚做盗匪的时候，曾经被陈洪范擒获过。因为他相貌奇伟，被陈洪范释放。这次他又找人来说，蒙陈大人的大恩，愿意率领部下投靠官兵，并杀贼赎罪。陈洪范大喜，转告熊文灿，接着接受了张献忠。张献忠来到熊文灿的营前，伏地请罪。熊文灿让他起来，详细询问了其他贼兵的情况，张献忠说自己能制服郧阳、襄阳的贼兵。熊文灿信以为真，就命他继续率领旧部驻扎在穀城。没过多久，张献忠招降罗汝才。罗汝才绰号“曹操”，狡诈程度不亚于张献忠。二贼投降后，其他的贼匪非常沮丧。熊文灿非常欢慰，上疏请怀宗赦免，特旨准奏。哪知二贼并不是真心投降，只不过是因为连战连败，走投无路，才借投降为名，暂时停止奔波，暗中仍然勾结爪牙，养精蓄锐。
中原稍稍有了喘息的机会，东北的战争再次爆发。清太宗征服朝鲜，大兴兵甲。命亲王多尔衮、岳托为大将军，率领左右两路，分道攻击明境，一直打入长城的青山口，在蓟州会师。蓟、辽总督吴阿衡战败而死，监军官太监邓希诏逃走，清兵乘势攻入，直达牛阑山。此时总监高起潜正带着明军防守，高起潜根本不懂什么兵事，平时作威作福，紧急时刻掉头就跑。清兵顺势杀入，从卢沟桥直达良乡，连拔四十八座城池，高阳县也在其中。前大学士孙承宗在家养老，服毒自尽。他的十几个子孙赤手空拳与清兵搏杀，杀伤几十人后接连被清兵杀害。清兵又从德州渡河，南下山东，攻破十六个州县，并攻进济南。德王由枢是英宗的儿子见潾的六世孙，在济南袭封，竟被掳走。布政使张秉文巷战中箭，力竭而亡，妻子方氏、妾陈氏一同投入大明湖殉节。巡按御史宋学朱及副使周之训等人，或被杀，或自尽。只有巡抚颜继祖被杨嗣昌调到德州，途中与清兵错过，因此免祸。但济南的防兵大多跟着颜继祖北去，城内空虚，这才导致仓促间失守，因此不能不归罪于杨嗣昌。
杨嗣昌又邀宣大总督卢象昇带兵支援。卢象昇的父亲刚刚去世，卢象昇屡次上疏辞官，朝廷不许，只好移孝为忠赶到京师。卢象昇听说杨嗣昌与高起潜有议和的意思，心里非常不满。正巧怀宗召见他，便愤然说道：“皇上命臣督兵，臣的意思是主战。”接着又说起了防守抵御的规划，怀宗一再点头，并命他与杨嗣昌、高起潜商议战守的事情。三人的意见当然不合，卢象昇干脆上疏请求怀宗，让他与杨、高二人分管兵权，互不干涉。朝廷就将宣大、山西三路兵马交给卢象昇，山海关、宁远的兵马交给高起潜。卢象昇被升为尚书，他感念皇上厚恩，准备向涿州进发。不料杨嗣昌竟然亲自来到军前，与他商讨和议，劝他不要轻易开战。卢象昇说：“你们坚持要议和，怎么不想想城下乞盟的耻辱。长安的口舌如锋，难道不怕重蹈袁崇焕的覆辙吗？”杨嗣昌被他这么一说，顿时面红耳赤，半天才说道：“照你这么说，直接拿上方宝剑杀了我好了。”卢象昇又愤愤说道：“卢某既不能奔丧，又不能杀敌，上方宝剑应当先杀自己！”杨嗣昌说：“你还是免了！但愿你不要用谣言陷害人。”卢象昇说：“周元忠到边境讲和，往来好几天，全国皆知，难道还能隐瞒？”杨嗣昌无话可说，只好怏怏而去。
原来周元忠曾在边境给人算卦，与边境的人熟识。所以杨嗣昌派他前去议和，却一直不得要领，只好敷衍塞责。卢象昇心直口快，索性全部说穿。过了一天，卢象昇又和高起潜发生争议。卢象昇一意进兵，于是从涿州赶到保定，听说清军三路入犯，就派出将领分头堵截。可惜卢象昇的手下兵马不满两万，清兵又如急风暴雨一般乘势攻下，因此城池大多失守。杨嗣昌竟然参劾卢象昇调度有误，于是卢象昇被削去尚书头衔，仍以侍郎的职位督师。卢象昇不以为意，他发愁的是兵少粮薄，没人支援，每天到了夜里，就独自饮酒哭泣。等天亮的时候，又鼓起精神督促士兵，有进无退。卢象昇请兵部提供粮饷，却被杨嗣昌暗中阻拦。眼看着粮饷已尽，将士们都饿着肚子，卢象昇知道自己离死不远，就在清晨的时候走出营帐，对着将士们下拜，并含泪说道：“我与诸位同受国恩，只怕不得死，不怕不得生。”众位将士听了这话，一个个掉下眼泪，都请求与敌军决一死战。卢象昇从巨鹿出发，检点士兵，只剩下五千名。参赞主事杨廷麟因高起潜的大营相距只有五十里，想去那里求援。卢象昇说：“他……他肯来支援我吗？”杨廷麟坚决请求，卢象昇握着杨廷麟的手，与他诀别：“死在西市不如死在疆场。我以死报君，还觉得有愧呢。”
杨廷麟离开后，卢象昇等了一天，毫无音信，于是率兵径直赶到嵩水桥。远远看见清兵排山倒海一般杀过来，部下总兵王朴当即带兵逃走，只有总兵虎大威、杨国柱还跟在身边。卢象昇将部下分成三路，让虎大威率令左路，杨国柱率令右路，自己率领中军，与清兵拼死相争。一开始明军以一当十，还算支撑得住。大战半天之后，双方伤亡相当。傍晚的时候，双方休战。到了半夜，卢象昇听到鼓声大震，料知敌兵前来。出帐一望，只见自己的一座孤营已经被清兵团团围住，连忙率令虎大威、杨国柱等人奋力抵御。一直战到天亮，清兵越来越多，围得是里三圈外三圈。卢象昇麾兵奋战，炮尽弓穷。虎大威劝卢象昇突围逃走，卢象昇说：“我从参军以来，经历过大小百十场战争，只知道向前，不知道退后。如今内有奸臣，外遇强敌，死期已到，还用多说什么？诸位请突围出去，留下性命报效国家，我就死在这里了！”说完，竟手持佩剑杀入敌阵。身中四箭三刀，仍然格杀清兵几十人，直到力竭身亡。虎大威、杨国柱仓皇逃脱。高起潜听到消息后，仓皇逃跑。杨廷麟只身回到大营，只见满目疮痍，尸横遍野。其中有一具尸首上披着麻衣，杨廷麟料定是卢象昇的遗骸，就邀同顺德知府于颖暂时将他掩埋，并联名上奏。杨嗣昌已经得知战败的事，竟想将它隐瞒。杨廷麟的奏折递上去之后，杨嗣昌只好说卢象昇轻战亡身，死不足惜。怀宗竟然误信谗言，不给抚恤。后来言官轮番参劾高起潜，说他拥兵不救，致使卢象昇战死疆场，高起潜这才被捕下狱。查明属实后，将他诛杀。一直到杨嗣昌战败，朝廷才给卢象昇抚恤。
卢象昇死后，清兵依然没有退下。明朝廷急忙令洪承畴总督蓟、辽，孙传庭总督保定、山东、河北的军务。孙传庭上疏求见，杨嗣昌担心他会说自己的坏话，便拟旨驳斥，只让他速速上任。孙传庭很不高兴，当即辞官。杨嗣昌又趁机参劾孙传庭逆旨偷生。怀宗不辨青红皂白，竟然逮捕孙传庭下狱，将他削职为民。幸好清兵只是来骚扰，并没有略地的意思，抢够东西就班师回去。明朝廷这才苟延残喘了五六年。