怀宗继承大位以后，马上就有人弹劾魏忠贤、崔呈秀二人。崔呈秀已经罢官，魏忠贤被大臣轮流参劾。工部主事陆澄源首先上奏，接着是主事钱元愨，然后是员外史躬盛，嘉兴贡生钱嘉征更是参劾魏忠贤十大罪。魏忠贤听说有这样的奏折，连忙入宫哭诉。怀宗命左右在他面前朗读奏折，魏忠贤吓得心惊胆战，只是一个劲儿地磕头，磕了几百个，才被怀宗斥退。魏忠贤急得没办法，赶忙回到家里取出重金，去贿赂太监徐应元，请他从中调停。徐应元本来是魏忠贤的赌友，看到银子就把这事一力承担下来，跑到怀宗面前替他说情。怀宗不等他把话说完，就将他斥责一顿，撵出宫外。第二天传出严旨，列举魏忠贤的罪状，将他贬到凤阳，徐应元贬守显陵。魏忠贤整装上路的时候，身边的护卫和随从还有几百人。言官又以这件事再次上奏，于是怀宗颁下圣旨，令兵部将魏忠贤捉拿归案。魏忠贤这时候刚到阜城，住在驿站，忽然接到京中密报，说是锦衣卫马上就要赶到。魏忠贤想到自己一旦被逮捕入京，必死无疑，横竖都是个死，索性与干儿子李朝钦抱头痛哭了一场，双双解下腰带，自缢身亡。
怀宗听到魏忠贤自尽的消息，马上命人去没收家产，并逮捕魏良卿下狱；接着又去查封客氏的家资，搜出八名宫女，竟都已经身怀六甲。原来熹宗没有儿子，一直眼巴巴地盼望着有个后人。客氏出入宫廷，竟然带出若干名宫女，让她们与自己的儿子、兄弟同寝，好让她们怀孕，然后再回到宫中，准备重演那吕不韦和嬴政的旧事。怀宗命太监王文政彻查，那一群弱不禁风的宫女，怎么禁得住严刑拷打，一经恐吓，便把实情全部抖搂出来了。王文政据实相报，惹得怀宗大怒，立即命人将客氏拘押到浣衣局杖责。于是那穷凶极恶、挟权怙势的老**妇，在这无情刑杖之下，香消玉殒，惨赴冥司了。客氏的弟弟客光先、儿子侯国兴也被押到，与宁国公魏良卿一起送到法场，一刀一个，结束了性命。
客氏和魏忠贤被诛杀之后，阉党失势。给事中许可征参劾崔呈秀为五虎首领，应该斩首闹市。怀宗下令逮捕查办，并没收家产。崔呈秀那时正在蓟州，听到这消息，就将娇妻美妾全部叫来，把珍玩古物也都罗列出来，然后要酒要菜痛饮一番。饮完一杯，立即将酒杯砸碎，随饮随砸，一直砸了几十个，最后关上房门，自缢而亡。
怀宗因阁中无人，就命朝班另外推荐内阁大臣，并仿照古例，将举荐阁臣的姓名放到一个金瓶子里，焚香拜祭之后，依次取出。得到钱龙锡、李标、来宗道、杨景辰四个人的名字，又因天下多事，增加了周道登、刘鸿训两个人。随即命他们入阁，同为大学士。后又罢免施凤来、张瑞图、李国等人。李国潽在三人当中，还算秉公持正，就是罢官归去，也是他自己请辞的。临行前，还举荐韩爌、孙承宗代替自己，怀宗再次召韩爌入阁。韩爌还没有到，阉党杨维垣等人便诋毁东林党人，驳斥韩爌，说他与崔呈秀、魏忠贤等人同为邪党。编修倪元潞上疏驳斥，并且请求毁去《三朝要典》。
魏忠贤伏法之后，历年的封赏已经全部被收回，各处的生祠也尽行撤除。这次朝廷毁去《三朝要典》，将阉党的邪议一律推翻。后又抚恤天启年间被害的大臣，如前六君子、后七君子等人，对他们一概赐予官爵，追赐谥号，不再追还赃款，并且释放家属。朝中上下，喁喁望治。韩爌来到京城，被命为首辅，彻查魏阉逆案。韩爌不想广搜穷治，牵连太多，只罗列了四十五个人，将他们呈入定罪。怀宗很不高兴，让他继续彻查，并当面对韩爌说：“魏忠贤不过一个太监，如此作奸犯科，无恶不作，要不是内外的大臣助纣为虐，哪敢这么凶残？现在无论内外，都必须一律查明，共同治罪，才能彰显法度。”韩爌上奏道：“朝外的大臣未必知道内情，不能捕风捉影，任意罗织啊。”怀宗微笑着说：“只怕未必，大概是不敢服罪，所以假装不知道。朕明天就给你列出来。”说完，退到后宫。过了一天，怀宗再次召见韩爌等人，指着桌案上的一个布袋对他们说：“袋子里都是魏忠贤旧党感恩戴德、阿谀奉承的奏折，你可以将名字一一列出，然后惩处。”韩爌叩头道：“臣等只知道辅佐朝政，不习惯动刀。”怀宗顿时变了脸色，他看着吏部尚书王永光说：“惩恶扬善是你的专责，就交给你来办吧。”王永光也道：“臣的责任只是奖功，并不包括论罪。”怀宗又回头看着刑部乔允升和左都御史曹于汴说：“这是两位爱卿的责任，不要再推诿了。”当下便命左右将布袋交给乔允升，自己返回后宫。乔允升不能再推诿，只好与曹都御史捧着布袋出来，打开看完之后，把名字列出来，共有两百多人，呈给皇上钦定。怀宗亲自裁夺，将罪行分成七等：魏忠贤、客氏是罪魁祸首，依照谋反、大逆不道的法律，凌迟处死；接着是和他们同谋的人，如崔呈秀、魏良卿、侯国兴等六人，立即斩首；有勾结内侍的，如刘志选、梁梦环、倪文焕、许显纯等十九人全部斩首，秋后处决；有结交内侍的，如魏广微、周应秋、阎鸣泰、杨维垣等十一人以及魏志德等三十五人，一并充军；还有拥戴奉承的，如太监李寔等十五人，全部充军；有妄图交结近侍的，如顾秉谦、冯铨、王绍徽等一百二十八人全部关押三年；最轻的是和内侍有关联的，如黄立极等四十四人全部革职返乡。怀宗将这两百多名罪人的姓名全部列出来，加上罪状，颁布天下，并命刑部照章办事，不得纵容。
怀宗的生母刘贤妃，在生怀宗之前就已经失宠，埋葬在西山。怀宗五岁的时候，还不知道母亲的坟地，后来渐渐长大，询问近侍后才得知。怀宗即位后，追尊生母为孝纯皇后。因为庄妃哺育有恩，特意奉上封号，并赐庄妃的弟弟李成栋一千顷田产。赐熹宗大行皇帝庙号，尊熹宗的皇后张氏为懿安皇后，册立周氏为皇后，册田氏、袁氏为妃。
典礼结束后，怀宗开始治国，起任袁崇焕为兵部尚书，在蓟、辽一带督兵。袁崇焕来到都城，怀宗问起他平辽方略的时候，袁崇焕说：“愿陛下允许臣自由行事，五年就可以收复全辽。”怀宗大喜，又询问了几句，便返回内宫休息。给事中许誉卿问袁崇焕：“五年，真的可以践言吗？”袁崇焕道：“皇上为了辽东的事情，忧心忡忡，我这是安慰他呢。”许誉卿说：“皇上英明，怎么能随意蒙骗？如果五年之后不能收复，看你如何复命？”袁崇焕低头不答。怀宗出来后，袁崇焕上前跪着说：“陛下既然已经将辽东的事情委任给臣，臣不敢推辞。但五年之内，户部转运军粮，工部提供器械，吏部善于用人，兵部调兵遣将，必须要内外相应，才能成功。”怀宗说：“朕知道了。朕去传令四部大臣，都按照你的话去做。”说完赐给袁崇焕上方宝剑。
这时候，忽然接到福建巡抚熊文灿的奏章，说海盗郑芝龙已经被招降，请怀宗加恩授职。郑芝龙是泉州人，父亲名叫郑绍祖，是泉州的库吏。一次，太守蔡善继因公外出，突然被一颗石子击中前额，于是立即命卫兵查捕。结果捕到一个幼童，问明姓氏，原来是库吏郑绍祖的儿子郑芝龙。郑绍祖听说后大惊失色，急忙来到署衙待罪。正巧碰上郑芝龙出来，说太守已经将他释放。郑绍祖不知道原因，再次拜见太守，叩头请罪。蔡善继笑着说：“郑芝龙是你的儿子吗？我看他相貌非凡，他日必定富贵。现在年纪还小，有什么过失也不足降罪，我已经把他放了。”郑绍祖这才叩谢回家。后来蔡善继卸职，郑绍祖病逝，郑芝龙无法生存，竟与弟弟郑芝虎流落到海岛，投于海盗颜振泉的门下，去做些烧杀抢掠的勾当。颜振泉死后，盗贼们没有了主子，就准备推选一人做首领，一时不能决定。后来经大家商议，决定让老天爷来选。于是供起香案，在案前搬来一斛米，把剑插到米中。每个人依次拜祭，剑如果掉出来，就推选当前拜祭的人为主子。说也奇怪，其他的海盗拜下去的时候，剑纹丝不动，偏偏郑芝龙一拜，那剑竟陡然跃出，落地有声。大家都以为是天命，就推选郑芝龙为盗首。从此，郑芝龙纵横海上，官兵不敢与之抗衡。
福建的长官认为蔡善继曾经放过郑芝龙，就将他再次调到泉州，并让他招抚部下。郑芝龙感恩戴德，表示愿意投降。可郑芝虎不肯相从，郑芝龙没有办法，仍然盘踞在海岛，以劫掠为生。福建巡抚朱一冯刚刚上任，下定决心剿匪。他派都司洪先春从水路出师，许心素、陈文廉从陆路出师，两路夹攻，以为可以铲除郑芝龙。哪知陆军失手，只有洪先春的水兵进攻海岛，白天打了一仗，还算胜负相当。到了晚上，郑芝龙偷偷派兵绕到洪先春的后面，郑芝龙自己从前面杀入，两下里夹击官兵，害得洪先春瞻前顾后，身中数刀，拼命逃脱。郑芝龙不去追赶，擒住了一个卢游击，命人好生看待，后来又将他释放回福建。
明朝廷接到失败的消息，撤去朱一冯，改任熊文灿。熊文灿到任之后，好生抚慰郑芝龙，并承诺归降以后，仍然让他统辖原来的地方，变成海防。郑芝龙于是率众投降，熊文灿立即飞章奏报。给事中颜继祖说郑芝龙既然归降，就应该责令他报效国家，到时候才能量功授职。怀宗准奏，令熊文灿照办。熊文灿转告郑芝龙，郑芝龙倒也同意。当时的海盗有很多，李魁奇、钟斌、刘香老等人都是著名的海盗头子。郑芝龙先去攻打李魁奇，李魁奇战败，被郑芝龙追杀过去，一炮轰死；接着又移兵攻打钟斌，也打胜了好几仗，钟斌战死。熊文灿再次上奏替他表功，圣旨封郑芝龙为游击。郑芝龙得了官职后，又去攻打刘香老。刘香老当海盗已经有些年头了，势力非常猖獗。郑芝龙与他在海上角逐，旗鼓相当。熊文灿想用招抚的老法子，命守道洪云蒸，巡道康承祖，参将夏之本、张一杰等人一同前去招降。偏偏刘香老不肯相从，竟把他们四人扣住，急得熊文灿仓皇失措，飞调郑芝龙前来相助，一起进逼田尾远洋。刘香老料知不是对手，就胁迫樊云蒸出船，制止来兵。樊云蒸大声喊道：“我已经决心誓死报国了，诸位努力奋战，将他们一举歼灭，千万不要错失良机啊！”话音未落，就被海盗杀死。参将夏之本、张一杰等人自知难保，索性夺刀奋战。郑芝龙见敌船大乱，马上飞身一跃，跳到敌船上面。部下也依次跳了上去，乱杀乱剁，霎时间把海盗扫得精光，康永祖及夏之本、张一杰两位参将被一齐救出。刘香老支撑不住，走投无路，只好纵火自焚，与船同尽。