杨镐在塞外全军覆没，消息传到了朝廷，满朝震惊。杨镐当即被拿问，另外派兵部侍郎熊廷弼治理辽东，并赐了他上方宝剑。熊廷弼奉命前去，刚出山海关，就听说铁岭已经沦陷，沈阳危在旦夕，百姓纷纷逃窜。熊廷弼于是星夜兼程地向东行进，途中遇到难民，一律好言抚慰。逃将刘遇节等三人被正法，贪将陈伦被诛杀，总兵李如桢被罢免。熊廷弼监督士兵造战车、冶火器、疏通河道、修缮城池，严密守备。又调集十八万兵马，分别驻扎在要塞，无懈可击。满洲太祖努尔哈赤得知边境防守严密，料到难以攻入，于是转攻叶赫。叶赫转眼就灭亡了。
神宗这时候仍然深居后宫，即便边警纷至沓来，他还是不临朝。大学士方从哲以及吏部尚书赵焕等人先后请神宗临朝，召见群臣，当面商议战守方略，他却置若罔闻。没过多久，王皇后病逝，赐谥号孝端。不久，神宗也患了病，半个月吃不下东西。外面的大臣虽然有些耳闻，却始终没有准确的消息。给事中杨涟以及御史左光斗等人去问方从哲，方从哲却一再踌躇，最后在众人的坚持下，才答应带着他们入宫探问。过了两天，方从哲带领群臣入宫探病，只见皇太子在皇宫门口走来走去，不敢入内。杨涟、左光斗看到这种情形，急忙派人去对太子说：“听说皇上患病，不召见太子恐怕不是皇上的本意。太子应当坚持侍奉，亲自尝药，并侍奉膳食。怎么到了今天还在宫外徘徊？”太子听了这话不停点头，照着他的话去申请，才得以入内。大臣们却一直等到日落，都没有机会觐见。
又过了好几天，神宗知道自己不行了，这才支撑着来到弘德殿，召见英国公张惟贤，大学士方从哲，尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、张问达、黄克缵，侍郎孙如游等人。说了些托付各位大臣尽职尽责辅佐新君的话，就让他们退下了。两天后，神宗驾崩，遗诏中发了一百万两银子充作边关赏赐，罢免一切矿税以及监税的太监，起用因上言而获罪的官员。太子常洛继承大位，历史上称为光宗，以下一年为泰昌元年，奉先帝庙号为神宗。神宗在位四十八年，享年五十八岁。明朝的十六个皇帝中，神宗在位时间最长，但他被宫帷牵制，混用贤奸，内外不停发生变动，史学家称他是亡国的祸胎。
光宗即位之后，因为内阁大臣中只有一个方从哲，不得不选人补缺。光宗于是升沈潅、史继偕为礼部尚书，同时参与内阁事务。沈潅一开始在翰林院供职，曾经给内侍讲过书。刘朝、魏进忠都是他的弟子，入阁之后，就密结二人作为内援。后来魏进忠得势，闯出了莫大的祸端，好好的一座明室江山，就被那“八千女鬼”收拾殆尽。当时朝中有“八千女鬼乱朝纲”的谣言，这“八千女鬼”就是个“魏”字。
郑贵妃侍奉神宗的时候，一直住在乾清宫，光宗即位后她还不肯离开。因为担心光宗会追念前嫌，心生报复，就朝夕筹划，想出一条绝佳的计策。她从侍女里挑了八名美人，个个都是明眸皓齿，纤巧动人。又特地赶制了一些轻罗彩绣的衣服，让她们穿着，然后将她们浓妆艳抹送给光宗受用。另外送上的明珠宝玉，光怪陆离，个个是价值连城。光宗虽然已过壮年，但好色好财的心思却不减半分，看到这八名美姬和那亮闪闪的珍珠宝贝，心里高兴得直痒痒，老老实实地接受下来。当下将珠宝美玉藏好，命八个美人轮流侍寝，快活得和神仙一样，哪还记得什么以前的不和。八名美人以外，他还有两个李选侍也要随时在身边侍奉。一个选侍住在东面，称为“东李”；一个选侍主在西面，称为“西李”。西李色艺双全，比那东李还要受宠。郑贵妃笼络西李，常常和她往来谈心。不到几个月，二人居然胶漆相投，打成了一片，什么心事都尽情吐露。
郑贵妃其实还有别的意思，那就是想做皇太后，李选侍这时也想做皇后。于是二人商议妥当，由李选侍出头，向光宗请求。光宗也有心册立李选侍，只是郑贵妃的事却非常为难，怎奈李选侍再三请求，光宗也只好含糊答应下来。谁知等了一日又一日，仍然没有册立的消息，郑贵妃心急如焚，又托李选侍去催。正巧光宗生起病来，一时不好开口，只好等光宗病好之后再商议。偏偏光宗的病日益加重，急得二人团团转，只好以探病为名，一起来到寝宫。大概说了几句套话，就问起册立的日期。此时光宗头晕目眩，无力应酬，又禁不起二人絮叨，索性满口答应下来，约定马上宣诏。可恨郑贵妃老奸巨猾，非要光宗亲自临朝，面谕群臣。光宗无可奈何，勉强起身，叫内侍搀扶着出殿，召见大学士方从哲，命他尊郑贵妃为皇太后，还托词说是先帝的遗命。说完，就让内侍扶着回宫了。方从哲本来就是个糊涂虫，不管可行不可行，就把旨意传到了礼部。礼部侍郎孙如游愤慨地说：“先帝在世的时候，都没有册封郑贵妃为皇后，皇上又不是贵妃所生，这事情怎么行得通？”于是上疏阻拦。
奏折递上去之后，光宗大概看了一下，就派内侍拿给郑贵妃看。郑贵妃怎么肯罢休，还想请光宗重新宣诏。可光宗的病势越来越重，郑贵妃只好让太医崔文升去给皇上看病。这崔文升本来就不是什么良医，无非粗读过几本医书。他给皇帝诊完脉，说是邪热内蕴，应该用通便的药，于是将大黄、石膏开到方子里。光宗服下去后，顿时腹痛肠鸣，狂泻不止，一天一夜，下痢四十三次。接连几天，泻得光宗气息奄奄。原来光宗**过多，又每天服食**，渐渐阳涸阴亏，哪禁得住这么泻下去？于是朝中的人都说是郑贵妃授意崔文升，致使皇帝病情加重。杨涟、左光斗与吏部尚书周嘉谟去见郑贵妃的侄子郑养性，让他劝郑贵妃移宫，并请收回贵妃册封为皇太后的成命。郑养性不得不从，只好入宫禀报。郑贵妃担心大祸临头，勉强移居到慈宁宫，连册封皇太后的圣旨也下诏撤销。
过了几天，皇上召见各位大臣，大臣们鱼贯进入。只见光宗亲临暖阁，斜着身子坐着，皇长子由校站在一旁侍奉。请过安之后，光宗对他们说：“朕每次看到你们，心里都非常宽慰。”说完就开始气喘。方从哲叩头说：“皇上身体欠佳，还需服药。”光宗道：“朕不服药已经十多天了。现在有一件事要吩咐：选侍李氏侍奉朕有些年头了，皇长子的生母死后，皇长子一直由她抚养，现在准备加封她为皇贵妃。”话音刚落，屏风后面有环佩声铿锵入耳。大臣们偷偷向里面看，只见珠帘半启，露出半个俏脸，娇声喊皇长子进去。李选侍说了几句话，又把皇长子推了出来。光宗已经察觉，回头去看，正巧与皇长子打了个照面。皇长子就启奏说：“选侍娘娘请封皇后，求父皇传旨。”光宗没有说话。各位大臣惊诧不已，方从哲说：“殿下也越来越大了，请皇上立他为太子，移居别宫。”光宗说：“他的起居饮食，还要靠别人调护，怎么能移居出去？朕缓上一两天，再召见你们。”大家叩头退下。
鸿胪寺丞李可灼说有仙方可以治好皇帝的病，上疏启奏。光宗宣召大臣，问他们说：“鸿胪寺官说有什么仙方，现在在哪里？”方从哲叩头道：“李可灼的奏请恐怕难以相信。”光宗气喘吁吁地说：“先……先去叫他进来！”左右奉命去召。一会儿工夫，李可灼觐见，光宗命他上前诊脉。李可灼口才极佳，马上说出了致病原因以及治疗用药的方法。光宗非常高兴，让他出去和药。光宗于是又和大臣提到册立李选侍的事情，并说李选侍只生有一个女儿，非常可怜。光宗还命皇长子出来，看着大臣们说：“你们辅佐朕的皇儿，能让他成为尧、舜，朕也就瞑目了。”方从哲等人正要说话，光宗又问：“寿宫是不是还没有头绪？”方从哲说：“先帝的陵寝已经齐备，皇上不必担心！”光宗用手指着自己道：“是朕的寿宫。”方从哲等人齐声说：“皇上万寿无疆，何出此言？”光宗叹息着说：“朕知道自己病重了。现在就指望着李可灼的仙药能有些效果，或许还可延年。”说到这里，已经气喘得不行，用手一挥，命大臣退下。
大臣们刚刚走出宫门，就见李可灼踉踉跄跄地跑出来，便一同问他：“御药制好了吗？”李可灼伸出手掌给他们看，是一粒巴豆大的红药丸。大家也来不及细问，就让李可灼进去，然后都在宫门外等着，听候服药的消息。过了一会儿，有太监跑出来说：“圣上服过药后，气喘平息，四肢暖和，想进饮食，现在正在称赞李可灼呢。”大臣们高高兴兴地各自回去。到了傍晚，方从哲等人又来到宫门问安，正巧碰到李可灼出来，就上前探问消息，李可灼说：“皇上服了药丸，觉得非常舒畅，担心药力不够，就加服了一丸，服下去之后，非常畅快，不久身体便可痊愈了。”方从哲等人这才放心离去。不料到了五更天，宫中传出急旨，召大臣们速速进宫。各位大臣慌忙起身，连盥洗都来不及，匆匆穿上朝服，来到宫中。宫中那时已经传出哀号声，光宗在卯时归天了。
这红丸到底是什么东西呢？原来它是以红铅为主，人参、鹿茸等药为辅，当时服下，会觉得精神一振，很有效果。但光宗已经精力衰竭，不能再提，况且又连服了两颗，所有的元气一概提出，自然会虚脱。不到一个晚上，便与世长辞。各位大臣无话可说，只得入宫哭灵。谁知到了内寝，竟有太监出来阻拦，大臣们莫名其妙。杨涟上前抗议说：“皇上驾崩竟阻止大臣哭灵，这是谁的意思，快快说来！”太监知道拦不住，只好放他们进去。
哭灵结束后，刘一燝左右四顾，都没有皇长子的身影，就问道：“皇长子在哪里？”问了好几声，也没人回答。刘一燝愤愤地说：“谁敢藏匿新天子？”话音未落，东宫伴读王安就急忙跑去告知李选侍。李选侍那时候正挽着皇长子，与太监李进忠密谈。王安料定她有什么阴谋，就对李选侍说：“大臣们前来哭灵，皇长子应该出去相见，等大臣退去之后，才可以进来。”李选侍放开皇长子，由王安双手搀扶着出了门。李进忠担心会出差错，暗中派小太监去追回皇长子，小太监刚刚拽住皇长子的衣角，杨涟就大声呵斥，小太监这才无可奈何地退去。刘一燝与张维贤等人扶着皇长子来到文华殿，大臣们在他面前叩头，三呼万岁。然后皇长子返回慈庆宫，准备择日登基。李选侍与李进忠的密谋才没有成功。原来李选侍在侍奉光宗的时候，就住到了乾清宫。光宗归天后，就想挟持皇长子，逼迫群臣，先册封自己为皇后，然后再让皇长子登基。偏偏皇长子被内阁大臣等人强行夺去，李选侍急得没有办法，就想让李进忠带几个太监把皇长子抢入宫中。幸好锦衣帅骆思恭听了内阁大臣的命令，内外防护，才消解了一场后宫阴谋。御史左光斗上疏请李选侍移宫，接着御史王安舜痛陈李可灼误用猛药，应该严惩。于是移宫案、红丸案同时发生，朝中议论纷纷。史官将梃击案、移宫案、红丸案并称为“三案”。