皇长子常洛被册立为皇太子后，其他各位皇子也被陆续封王。常洵被封为福王，常浩被封为瑞王，还有李贵妃的儿子常润、常瀛也都被册封。第二年正月，神宗册立郭氏为太子妃。婚礼刚刚结束，朝中大臣入朝庆贺。忽然圣旨传出，说皇上患病，召诸位大臣到仁德门听诏。大臣们来到仁德门，见一名太监匆匆出来，召沈一贯入内。沈一贯跟着他进入启祥宫，直达后殿的西暖阁，只见神宗还穿着平常的衣服，却席地而坐。看到李太后站在皇帝后面，太子和诸王都跪在皇帝面前，沈一贯不由得诧异起来。沈一贯定了定神，向神宗叩头请安。神宗命他上前，怆然说道：“朕忽然患病，恐怕会一病不起。自认为继承大业的这三十年间，没有什么大过。只是因为宫殿没有竣工，暂时开矿、加税。现在开矿、加税事宜应该可以和江南织造、江西陶器一并停止。所有派过去的太监一概还京。让法司把关押已久的罪犯释放，因为上言而获罪的大臣也全部官复原职。”说完，就让左右将他扶起，然后就寝了。沈一贯叩谢而出，拟好圣旨呈了上去。

当晚，内阁的九位大臣都在朝房值班。三更天的时候，太监捧着圣旨出来，大致和面谕说的一样。不料等到天亮的时候，有太监前来，说是皇上病愈，准备追回之前的话。沈一贯听了这话，还在沉思，旁边的太监已经等不及了，一再催促，沈一贯不得已，只好取出之前的圣旨，让他们带走。那个时候，司礼太监王义正在皇帝面前力争，说是金口一开就不能反悔了。神宗置之不理，王义还想再次阻谏，中使已经拿着圣旨进来复命了。王义顿时气愤难忍，愤然退下。来到内阁，正巧与沈一贯相遇，王义一口吐在沈一贯的脸上说：“好一位胆小如鼠的内阁宰相！”沈一贯毫无头绪，不知道怎么回事。王义又说：“矿税对民间骚扰已久，宰相难道不知道吗？如今好不容易有个机会下令撤除，宰相只要稍稍坚持，马上就会革除弊政，为什么要把圣谕退回去？”沈一贯这才知道自己错了，只好唯唯谢罪。从此不论是大臣还是言官，再请革除弊政的时候，神宗都没有了答复。

没过多久，宗室里闹出一桩狱案来。楚王是太祖的第六个儿子朱桢的第七世孙。楚王死后，宫人胡氏生下了孪生兄弟华奎、华璧，一时间议论纷纷，都说这两个孩子不是胡氏所生。幸好有王妃一再澄清，这事情才算了结。华奎世袭爵位，华璧也被封为宣化王。时隔二十多年后，宗室里有个叫华越的人，再次提出华奎兄弟的血统问题。说华奎实际上是王妃的兄长王如言的儿子，而华璧实际上是王妃族人王如綍的家人王玉的儿子。这奏折递上去之后，沈一贯认为封王袭位已经是很久以前的事情了，就让通政司暂行搁置起来。偏偏这件事情被华奎得知，便参劾华越诬告，皇上命礼部复查。礼部侍郎郭正域正好是楚人，也听说过传闻，就请查明虚实之后，再定罪量刑。结果查来查去，也没查出什么证据来，只能禀明是诬告。怎奈华越的妻子是王如言的女儿，她一口咬定华奎是自己的同胞兄弟，小时候被抱进楚宫。后来，朝中有旨传出，说楚王华奎袭封已经二十多年，为何最近才揭发？华越夫妇的证词有很多漏洞，不足为据。于是华越被判诬奏罪，降为庶人，禁锢在凤阳。这圣旨一下，郭正域失了面子，御史钱梦皋又讨好沈一贯，参劾郭正域陷害宗室，应当处罪。郭正域也揭发沈一贯藏匿奏折，并说沈一贯收取了华奎的重贿，因此才会庇护华奎。毕竟沈一贯势大，郭正域势小，苍蝇始终撞不过石柱，于是郭正域被免官。

皇长子常洛被立为储君之后，生母王氏仍然没有得到加封。恭妃一直寂居在幽宫之中，到岁终都没有再见过皇帝一面，免不了感叹寂寞，整日流泪，渐渐双目失明，什么都看不到了。万历三十四年，皇太子的选侍王氏生了儿子由校，这孩子是神宗的长孙。明朝的制度中太子的女侍，有淑女、选侍、才人等名号。王选侍生下儿子之后，神宗自然惬意得很，立即奉上慈圣太后的徽号，并晋封王恭妃为贵妃。王恭妃名义上虽然加封，但实际上仍然失宠，就是母子之间也不能时常见面。光阴易过，王恭妃整日哀愁感叹，自然郁郁成疾，接着便卧床不起。皇太子听说母亲病重，请旨前去探望。不料宫门竟然是锁着的，当下找到钥匙开锁，推门而入，只见母妃惨卧在床榻之上，面容憔悴，话都说不完整。太子看到这种情形，不禁心如刀割，大哭起来。王贵妃听到声音后，就用手撩住太子衣服，呜咽着说：“是我儿吗？”太子哭着说是。贵妃又用手摸着他的头，半天才说：“我儿啊，做娘的一生困苦，只剩下你这一脉骨血了。”说完，又哽咽起来。太子扑到母亲怀里，热泪滔滔。贵妃接着说道：“我的孩儿都长这么大了，我死也无恨了。”说到“恨”字，已经是气喘吁吁。一口痰竟噎在喉咙里，贵妃张着嘴想要再说点什么，已经发不出声音了，转瞬间气绝而亡。太子抱着母亲的尸体一直哭泣，还是神宗召他入内，好言劝慰了半天，太子这才节哀。

当时沈一贯、沈鲤同时罢官，神宗任用于慎行、李廷机、叶向高三人为东阁大学士，与朱赓共同办理内阁事务。于慎行上任十天就病逝了，朱赓也随后逝世，李廷机因被参劾而罢官，只有叶向高上疏说：“太子的母妃病逝，应该厚葬。”奏折递上去之后，没有消息。再次上疏，神宗才准奏，赐王恭妃谥号温肃端靖纯懿皇贵妃，葬于天寿山。

郑贵妃得知王恭妃的死讯后，又开始觊觎太子之位。福王常洵本来被封到洛阳，大臣们屡次请他上路，都被郑贵妃暗中阻止。神宗被她迷惑，一味沉溺在温柔乡里。常洵婚娶时，排场阔绰，花费的金钱多达三十万。还在洛阳建下王府，规模和宫廷相差无几，花费的金钱多达二十八万，是平常亲王的十倍。还在崇文门外，开设了几十家官店，售卖各种物品，与百姓争利，所得的盈余专供福王府使用。一切起居饮食和皇太子常洛比起来不知要好多少倍。万历四十年冬，洛阳府竣工，叶向高等人请福王上路，神宗将日期定在来年春天。

转眼间就是初春，礼部向神宗申请，没有回应。到了初夏，兵部尚书王象乾又诚诚恳恳地奏了一本，神宗没有办法，只好说亲王上路，惯例都是在春天，现在已经逾期，就等来年吧。没过多久，又从宫内传出消息，说福王到藩地的时候，要给四万顷田庄，满朝大惊。向来亲王到藩地时，除了每年的俸禄以外，再适量给些草场牧地，或者一些废田河滩，但最多不超过千顷。于是叶向高立即上谏阻拦。奏折上去不久，就有批复下来，说：“田庄的事情之前就有成例。”叶向高又上疏书：“东宫辍学已经八年，而且很久不能见到皇上，福王却一日两见。但愿皇上能够坚守明年春天的信约，不要再以田庄为借口。”不必细想也知道，屡屡延期无非是郑贵妃暗地里牵制着神宗。正巧这件事情被李太后得知，宣召郑贵妃到慈宁宫，问她福王为什么不上路，郑贵妃叩头回答：“常洵想祝贺母亲明年的寿辰，所以迟迟不行。”太后马上生气地说：“你也真是善辩。我的儿子潞王封到卫辉，明年也能来祝寿吗？”郑贵妃碰了这个大钉子，只好唯唯而退。

一日，锦衣卫百户王曰乾上奏说奸人孔学、王子诏勾结郑贵妃、内侍姜严山等人诅咒皇太子，并用木头刻下太后、皇上的肖像，用钉子戳木像的眼睛，还约了赵思圣带刀行刺，意图谋逆。这奏折可是非同小可，神宗看完后，不由得震怒，本想将奏折发交给刑部，彻查到底。经叶向高劝阻，才将奏折搁置下来。后来，御史以其他事情参劾王曰乾，将他打入狱中，这事才算了结。神宗接着诏谕礼部，命福王在万历四十二年上路。

第二年二月，李太后驾崩，宫廷内外相继哀悼。郑贵妃还想留住福王，于是怂恿神宗，让他下谕改期。后来经叶向高封还手敕，再三劝阻，福王这才如期而行。起程前一天晚上，郑贵妃母子足足抱头哭了一夜。第二天一早，福王辞行，神宗也恋恋不舍，握着他的手叮嘱很久。福王出宫后，还四次被召回，神宗约好让他三年上一次朝，赐两万顷田庄。中州肥沃的土地向来就少，从山东、湖广那边割了好多地才算凑足了数。神宗又赐他一千三百引淮盐，让他可以开店卖盐。福王还不满足，又奏请神宗将已故大学士张居正的家产以及江都到太平沿江各州的杂税，还有四川的盐井、茶树等都给他。神宗自然全部答应，并且常常怀念他。

皇太子常洛住在慈庆宫，非奉召不得觐见，父子二人好像陌生人一样。第二年五月，忽然有一名莽汉就像着了魔一样，穿着短衣窄裤，手持一根枣木棍，闯入慈庆宫的大门，逢人便打，打倒了好几个太监，踏着大步来到殿檐下。宫中的呼喝声、救命声扰成一片，多亏内官韩本用带人前来，才把这名莽汉拿住。