明万历年间，泰宁卫的酋长炒花屡次侵略辽东，双方互有死伤。炒花是巴速亥的堂弟，巴速亥被李成梁杀死后，他的儿子巴土儿与炒花想起旧怨，于是屡次前来侵略，先后被李成梁击退。李成梁卸职后，总兵董一元接替了他的职务，巴土儿、炒花等人纠集土默特部，大举入犯。董一元在镇武堡设下埋伏，用老弱残兵诱敌深入，大破敌军。巴土儿中了暗箭，负伤而逃，没过多久便死了。炒花心有不甘，就唆使青海酋长火落赤、永邵卜等人相继侵扰。甘肃参将达云偷偷绕到敌人背后，杀得敌兵十个里面死了八九个，被当时的人称为战功第一。朝廷升任达云为总兵官，从此镇守西陲，敌寇不敢再进犯。

后来，辽东总兵董一元调赴朝鲜，神宗特任李如松继任。李如松率轻骑出塞，正碰上土默特部众前来侵扰。李如松迎头痛剿，接着乘胜进逼，想要捣入敌人的巢穴。谁知番兵竟然从四面八方前来支援土默特，李如松被困在中间，因孤掌难鸣，粮尽援绝，活活战死在沙场。神宗命李如梅接任，李如梅担心重蹈覆辙，不敢轻易进兵，被人以拥兵畏敌的罪名参劾，不久被罢官。后又任命七十六岁高龄的李成梁镇守辽东。李成梁素有威名，上任以后，与番人停战，互通往来。在他镇守的八年里，辽东还算安定。

日本侵略朝鲜的时候，播州宣慰使杨应龙上疏，表示愿意率领五千人征讨倭人。谁知杨应龙刚刚起程，就传来倭人议和的消息，杨应龙只好满心不快地返了回来。这杨应龙并非有心报主。他的祖宗叫做杨端，曾在唐乾符年间占据播州，后来向中原称臣。洪武初年，他的子孙又派使臣纳贡，爵位一直传到杨应龙。杨应龙从征蛮夷，恃宠而骄。贵州巡抚叶梦熊以及巡按陈效，曾经多次奏称杨应龙凶狠狡诈的罪状，大明朝廷因为边境多事，没有来得及查问。这下子，杨应龙更是肆无忌惮。他所居住的府第中装饰着很多龙凤图案，还擅自用了几个太监。他有个小老婆叫做田雌凤，深得宠爱，并与正室张氏不和。杨应龙竟然诬陷张氏，将她砍死，并杀了她的全家。张氏的家人上疏告变，叶梦熊请求发兵讨伐。杨应龙急忙赶到重庆自首，表示愿意出两万银子来赎罪。主审官不肯答应，杨应龙就主动请求去征讨高丽的倭人。这次中途罢兵，朝廷特派都御史王继光巡抚四川。杨应龙怎肯再次上钩？官军一再追捕，他就聚众抗拒，甚至杀死多名官军。王继光看不过去决定征讨，随即火速赶到重庆，与总兵刘承嗣、参将郭成等人，三路进军，越过娄山关，来到白石口。杨应龙假装投降，暗中却招集苗兵袭破官兵大营。都司王之翰全军覆没，各路将士仓皇而逃。王继光遭到这种挫折，职位自然不保，当下奉旨夺官，改任谭希思为四川巡抚，并调兵部侍郎邢玠总督贵州。邢玠命重庆太守王士琦前去宣谕，令杨应龙主动请罪。杨应龙身穿囚服在郊外迎接，将部下黄元、阿羔、阿苗等十二人一同献上，并表示愿意出四万两银子赎罪，先将次子杨可栋作为人质，钱到之后再将他赎回来。王士琦回去后，将黄元等人斩首。

杨可栋被软禁在重庆后，立即生起病来，在**躺了几天，便一命呜呼。杨应龙痛心疾首，领走棺椁后，索性开始抵赖。王士琦催促他缴纳赎款，杨应龙说：“我儿子还能复活吗？要是我的儿子还能复活，我就如数缴纳。”随后，他纠集苗人，据险自守，烧毁草塘、余庆两司，并围攻黄平、重安，沿途杀害官吏百姓，**掳掠，无恶不作。

正巧这时贵州巡抚改任为江东之。江东之命都司杨国柱、指挥李廷栋，率领部兵三千人，去剿杀杨应龙。到了飞练堡，杨应龙的儿子杨朝栋以及弟弟杨兆龙等人，带兵迎战。战了没多久，杨朝栋等人便纷纷倒退。杨国柱等人一直追至天邦囤，被杨朝栋、杨兆龙等人两路包抄，左右猛击，三千人霎时间被杀得精光。杨国柱、李廷栋等人统统战死。江东之被夺职，代之以郭子章。又特派前四川巡按李化龙为兵部侍郎，总督川、湖、贵三省军务。李化龙约刘綎、麻贵、陈璘、董一元等人一同前来。

杨应龙听说大兵将至，先纠集了八万兵马侵犯綦江。綦江城里的守兵不满三千人，哪里敌得住叛贼？参将房嘉宠杀死妻儿，与游击张良贤舍命防守，最终因寡不敌众，在巷战中身亡。杨应龙将库银取出犒劳三军，并屠杀全城。李化龙赶到重庆时，杨应龙已经五路并出，攻破了龙泉司，接着杨应龙集齐各路兵马，登坛誓师，兵分八路而进。

官兵这边，四川的兵马分为四路，总兵刘綎由綦江攻入；马孔英由南川攻入；吴广由合江攻入；副将曹希彬受吴广管束，由永宁攻入。贵州的兵马分为三路，总兵董元镇从乌江出发；参将朱鹤龄受董元镇的管制，统领宣慰使安疆臣，从沙溪出发；总兵李应祥从兴隆出发。每路兵约有三万人。部署好之后，刘綎从綦江出发，进攻三峒。三峒地势险峻，被称为是奇险之地。贼兵头目穆炤等人踞险防守，刘綎手执大刀，斩关直入。杨应龙久仰刘綎的威名，特派儿子杨朝栋从小路出击。刘綎怒马跃出，首先陷阵，一柄亮晃晃的大刀，盘旋飞舞，苗兵不是被砍，就是被伤。乱贼抵挡不住，纷纷奔走相告：“刘大刀到了！刘大刀到了！”杨朝栋被刘綎大喝一声，吓得手忙脚乱，慌忙丢掉手中的兵器，逃命去了。刘綎大杀一阵，乘胜进军桑木关、乌江关、河渡关、娄山关，在白石驻扎下来。杨应龙情急万分，决定率领苗兵死战。想尽各种办法，还是连战连败，杨应龙非常窘迫，与儿子杨朝栋抱头痛哭。没过多久，官兵开始围攻土城，杨应龙散金悬赏，招募敢死队，却没有一个人前来效命。杨应龙提着刀出来巡视，只见四周火光齐天，官兵已经从四面八方登城进来，只好带着两名爱妾自缢身亡。官兵找到杨应龙的尸体，并生擒杨朝栋、杨兆龙等一百多人，其中包括杨应龙的小妾田雌凤。将士们凯旋而归。

外事稍稍平定，朝中又开始争论国本的问题。先是万历二十一年，王锡爵入朝，密请建立东宫。神宗答复他说：“朕虽然有今年春天册立东宫的旨意，但昨天读到祖训，应该是立嫡不立庶。皇后的年龄还不算大，如果生了儿子，该如何处置？现准备将常洛与他的两个弟弟并封为王，再等几年，到那时皇后仍然没有生育的话，再册立也不迟。”当时王恭妃生子常洛，郑贵妃生子常洵，周端妃生子常浩，于是有了三王并封的手谕。王锡爵想出一条权宜之计，他援引汉明帝马后、唐玄宗王后、宋真宗刘后的典故，想让皇后抚养常洛，作为立储的预备。谁知神宗不肯答应，仍然坚持之前的决定。一下子，朝中大臣又开始议论纷纷。没过多久，神宗在王锡爵的请求下，命皇长子出阁讲学，辅臣轮流侍班，一切都仿照东宫的惯例。

一年后，王锡爵请求辞官，特意命礼部尚书陈于升、南京礼部尚书沈一贯入阁参政。陈于升入阁之后，与赵志、张位等人非常默契。可惜神宗深居简出，拒绝纳谏，陈于升都没有机会见皇帝一面。当时京师发生地震，淮水决堤，湖广、福建发生大饥荒，甚至乾清宫、坤宁宫相继失火，仁圣皇太后陈氏也驾崩了。天灾人患纷至沓来，神宗却全然不知，只是派中官四处开矿，却都没有结果，于是便勒索百姓以偿费用。要是富家巨族，就诬陷他盗矿；若有良田美宅，就说下面有矿脉；接着又增设各省的税使，横征暴敛。连民间的米、盐、鸡、猪都要征税，全国的百姓痛苦不堪。陈于升早晚殚精竭虑，屡次请求觐见神宗都没有得偿所愿，没过多久便积忧成疾，郁郁而死。赵志这时候也得病而终。朝廷于是另用前礼部尚书沈鲤、朱赓入阁办事，以沈一贯为首辅。立储大事，却始终没有定下来。

郑贵妃依旧专宠，王皇后仍然体弱多病。宫中的太监都觉得皇后如有不测，贵妃一定会正位中宫，她的儿子常洵当然会被立为太子。黄辉从内侍那里得知情况后，就私下和给事中王德完说：“这是国家大政，恐怕早晚会发生变化，将来传载史册，必定说是朝中无人。您担负着这个责任，怎么能不说呢？”王德完点头，接着和黄辉一起上奏。神宗读完奏折后，怒火中烧，立即将王德完逮捕下狱，严刑拷打。尚书李戴、御史周盘等人上疏相救，均遭到指责。

到了万历二十八年，皇长子常洛已年近二十。大臣们请求先册立储君，再行婚嫁之礼，神宗仍旧不理不睬。过了一年，阁臣沈一贯一再坚持册立储君，势在必行。就在神宗还迟疑的时候，郑贵妃又拿出当年的玉盒为证，请神宗守约。神宗取过玉盒，在手里抚摸了一阵，然后揭去封印，打开盒子察看。谁知之前的誓书，竟被蛀虫咬得全是破洞，最奇怪的是偏偏把常洵两个字，咬得一笔不留。神宗不禁悚然说道：“天命有归，朕也不能违背天意。”此话一出，郑贵妃料到事情有变，竟然在地上打起滚来，像泼妇一样破口大骂。神宗忍耐不住，大踏步走出西宫，召来沈一贯，立常洛为皇太子。沈一贯立刻草写，颁发给礼部，当天施行。过了一晚，神宗准备更改册立日期。沈一贯封还谕旨，一再申明不可，这才在万历二十九年十月十五，举行了立储典礼。