万历十四年正月，郑妃生下一个儿子，取名为常洵，神宗立即晋封郑妃为贵妃。大学士申时行等人认为，皇长子常洛今年已经五岁，生母恭妃却始终没有加封，而郑妃刚刚生了皇子就被册封，足见郑妃专宠，将来一定会有废长立幼的事情。于是上疏请神宗册立东宫。神宗看完奏折后，马上提笔写道：“皇子们都还小，再等两三年册立也不迟。”批旨刚刚发下，户科给事中姜应麟、吏部员外郎沈璟立即上疏抗奏。谁知奏折刚刚递上，神宗看了两眼，就扔在地上，生气地说：“朕册封贵妃，难道是为了立储起见？大臣们怎么能这样诽谤朕呢？”二人随后被贬。
没过多久，刑部主事孙如法又上疏：“恭妃生下皇子五年，没见晋封；郑妃一生下皇子，就被册封为贵妃，大臣们难免会动疑。”神宗恼怒，将他贬为朝阳典史。御史孙维城、杨绍程等人也因请求立储而被夺去俸禄。礼部侍郎沈鲤再次上疏请求一并册封恭妃，神宗实在不耐烦，就召申时行进来问话：“朕并不想废长立幼，怎么会弄得朝议纷纷呢？”申时行说：“陛下向来公正，臣深深钦佩。现在陛下不妨下诏，说明立储之后，自当加封恭妃，而大臣们只要管好自己分内的事情就可以了。到那时人言自然就会平息。”神宗点头，立即拟旨颁发。这旨意一下，言官更加激愤起来，你上一疏，我奏一本，全部都是指斥宫闱，攻击朝政。神宗一概不理，所有臣工的奏折都被扔在纸篓里。
郑贵妃的父亲郑承宪，因为家里非常贫穷，曾经将女儿许配给某个孝廉做妾。临别的时候，父女抱头痛哭，不胜凄凉。这位孝廉向来仁厚，看到这种情形，大为不忍，就将这桩婚事退掉了。郑氏感激万分，脱下一只鞋子赠给孝廉，发誓定会报恩。入宫之后，郑女大受皇上宠幸，想起以前的事情，仍然不能忘怀。不料竟然把孝廉的名字给忘记了，只有一只鞋子还保存在身边，就特意命小太监到市场上去卖，要价很高。过了一年，无人问津，不过朝中却传为奇闻。那位孝廉得到消息后，就带着自己的那只鞋子来到京城，来到小太监卖鞋子的地方，拿出自己的鞋子一比，果然吻合。小太监问明他的姓氏，让他留下来，并立刻报告了郑贵妃。郑贵妃哭着在神宗面前讲完自己的故事，并说：“要不是这位孝廉，臣妾哪有机会服侍陛下？”神宗也很感动，就将那位孝廉提拔为县令，没过几年又升为盐运使。
郑贵妃备受恩宠，又生了一个麟儿，现在满心指望的，无非是儿子能做上太子，以后自己就可以做太后。于是常常在枕席间要求神宗，请他立常洵为太子。神宗正在温柔乡里缠绵，不敢惹恼贵妃，自然含糊答应下来。等出了西宫，想到废长立幼不免又要引起大臣的争执，因此左右为难，只好将立储的事情暂时搁起。偏偏礼科都给事王三余，御史何倬、钟化民、王慎德又接连请求立储。神宗看到这种奏折，都是只看两三行，就扔在一边，一个字都不批。一天，神宗侍奉李太后进膳，李太后问他：“朝中的大臣屡次请求立储，你为什么不立皇长子呢？”神宗说：“他身份卑贱，是都人的儿子，不好册立啊。”太后大怒：“你难道不是都人的儿子吗？”说完，扔下筷子就要起身。神宗慌忙跪下去，直到太后怒气全消，才站立起来。原来，那时候的后宫，称呼宫人为都人，李太后也是由宫人得宠，所以才这么说。神宗出了慈宁宫，转到坤宁宫，与王皇后谈起立储的事情，王皇后也委婉地劝解了一阵。王皇后端庄贤淑，善于侍奉两宫太后，尽管郑贵妃宠冠后宫，王皇后也不和她计较。所以神宗和皇后之间仍然没有隔阂。
万历十八年正月，皇长子已经九岁。神宗亲临毓德宫，召见申时行、许国、王锡爵、王家屏等人商议立储的事情。申时行等人还是认为应该册立长子。神宗说：“长幼自有次序，朕岂会不知道这个道理？但长子还小，是不是再推迟一段时间？”申时行等人就说：“长子已经九岁，正是教化的时候。”神宗点头。几个人叩头退下，刚出宫门，忽然有司礼监的人追上来说：“皇上已经宣皇子入宫，与先生们一见。”申时行等人再次返回宫中。皇长子、皇三子依次前来。神宗召过皇长子，让他站在御榻右面，并问申时行等人：“你们看这孩子相貌如何？”申时行等人抬头看了一会儿，齐声说道：“皇长子龙姿凤态，仪表非凡，足以见得皇上的仁慈使后代昌盛。”神宗欣慰地说：“这都是祖宗的德泽，朕怎么敢当？”申时行说：“皇长子渐渐长大，应该是读书的时候了。”王锡爵也说：“皇上正位东宫的时候，只有六岁，那时候就已经读书了，皇长子读书已经晚了。”神宗说：“朕五岁便能读书。”说着，又指着皇三子说，“这孩子也五岁了，还离不开乳娘呢。”随后将皇长子抱到膝前，抚摩着他的头。申时行等人又进言：“有这种美玉，怎么不早点琢磨，让他成器呢？”神宗说：“朕知道了。”
谁知这件事情竟被郑贵妃得知，一寸芳心，忍不住添了许多颦皱。于是对着神宗又是撒娇又是嗔怪，弄得神宗无可奈何，只好低眉顺眼，求她息怒。贵妃立即乘机要挟，带着神宗一同来到大高元殿，在神明面前发下密誓，约定将来一定立常洵为太子。神宗亲笔写下誓言，封在玉盒中，交给贵妃。贵妃这才变嗔为喜，越发尽力奉承。神宗坠入情网，整天住在西宫，沉迷于酒色。每天日上三竿，都不见神宗上朝。有时干脆派太监传旨，说是圣体违和，近日免朝，甚至连郊祭典礼都由官员代替，不愿亲自前去。
后来，吏部尚书宋纁、礼部尚书于慎行等人率领群臣联名请求立储，都被严厉指责，一律免了俸禄。没过多久，申时行等人再次上疏请神宗册立东宫，圣旨说要于万历二十年春举行。到了万历十九年冬季，工部主事张有德请求预备建储仪式，被神宗训斥，夺去俸禄以示惩罚。神宗认为有旨在前，不能反悔，似乎有了准请立储的意思。可郑贵妃宠冠六宫，所有的内外政务，哪一件她不知道？当下就带着玉盒，跪在神宗座旁，呜呜咽咽地哭了起来，说道：“皇儿常洵从小就没有福气，情愿让位给皇长子，从前誓约就此取消。”神宗明知道她是有心刁难，怎奈在神明面前的密誓，墨迹未干，况且看到她一枝梨花春带雨的模样，就算是铁石心肠，也要被她熔化了。于是亲手将她扶起，一边给她擦眼泪，一边好言劝慰，委委婉婉地说了一阵，并表示遵照之前的誓约，不从阁议。这下子，宫中大臣纷纷抗议，申时行看着皇上的脸色，顺风使舵。给事中罗大纮递上参劾奏章，说申时行阳奉阴违。中书舍人黄正宾也上疏痛斥申时行。神宗削去罗大纮的官职，杖责了黄正宾，并将他革职为民。许国、王家屏也被一律免官。申时行迫于舆论，只好请求辞官。神宗一再挽留，直到申时行第三次乞归，并举荐了赵志、张位等人接替自己，神宗才答应下来。申时行离开后，神宗就任赵志为礼部尚书，张位为吏部侍郎，兼东阁大学士，参与机务。
万历二十年，礼科给事中李献可见宫中并没有立储的消息，特请神宗让皇长子读书。不料忙中出错，在奏折里误写了弘治年号，被神宗发现，马上训斥他侮辱君主，贬职外调。王家屏、孟养浩等人上疏营救，神宗命锦衣卫杖责孟养浩一百下，革去官职，其他人一概贬斥。吏部郎中顾宪成、章嘉桢等人，上疏说王家屏忠君爱国，不应该废置。神宗又恨他们多言，革去顾宪成的官职，贬章嘉桢为罗定州州判。顾宪成是无锡人，乡里有东林书院，是宋朝杨时讲课的地方。顾宪成曾经和弟弟顾允成集资修筑，和高攀龙、钱一本、薛敷教、史孟麟、于孔兼等人一起在院中讲学，往往讽议时政、评价人物，朝中大臣也遥相呼应。后来被称为东林党，与大明江山同归于尽。