高拱入朝听旨，宣旨的太监正是新任司礼监的冯保。高拱跪在下面，气得七窍生烟。那时情不能忍，可又不敢不忍，险些晕了过去。宣诏完毕后，各位大臣陆续起身，只有高拱还匍伏在那里，张居正赶紧走过去将他扶起来。高拱勉强起身，狼狈而出。回到京中的寓所之后，高拱匆匆收拾行李，雇了一辆牛车，离开了都城。张居正与高仪给小皇帝上疏请求朝廷将他留下来。朝旨不许。没过多久，高仪就死了。于是假公济私的张居正，自然而然地成为首辅了。
神宗即位后，追谥先皇为庄皇帝，庙号穆宗，又准备将陈皇后及李贵妃各自奉上尊号。明朝的制度是天子新立的时候，必须尊母后为皇太后。如果自己是妃嫔所生，生母也要称为太后，不过尊号上面要加以区别。那时太监冯保想在李贵妃面前献媚，就屡次暗示张居正，想将李贵妃与陈皇后并尊为皇太后。张居正不敢怠慢，就让朝中大臣商议。大臣们只知道趋炎附势，哪个敢来拦阻？当下便尊陈皇后为仁圣皇太后，李贵妃为慈圣皇太后，仁圣皇太后居住在慈庆宫，慈圣皇太后居住在慈宁宫。张居正请慈圣皇太后移居乾清宫，照顾小皇帝的起居，获得允准。慈圣皇太后教育小皇帝非常严格。每天五更的时候，必定到御寝前，叫他起床，然后命左右扶着小皇帝坐起来。等小皇帝进水洗脸，吃过早点后，就让他登殿视朝。早朝完毕后，小皇帝想嬉戏玩闹一会儿，不愿意读书，慈圣皇太后就罚他长跪，因此神宗对她非常敬畏。慈圣与仁圣皇太后之间始终非常亲密。每次神宗觐见的时候，慈圣皇太后都会问他去慈庆宫了没有。所以神宗拜见完慈圣皇太后之后，必定会到仁圣皇太后那里拜见。冯保虽然有太后恩宠，却也不敢带着小皇帝胡作非为。张居正受到太后嘱托，一心想着整肃朝纲，以不负众望。于是请开经筵，议定三、六、九日视朝，其他时间都在文华殿讲读。神宗很喜欢听这些东西，还赏赐了张居正。万历改元之后，命成国公朱希忠以及张居正管理经筵事宜。张居正在经筵讲读完之后，就在文华殿后支一张小床，和神宗促膝密语。有一次，张居正带病讲读，神宗竟亲手为他煮椒汤，真是皇恩浩**，无微不至。
这年元宵节，张居正认为还在大丧期间，于是免去了灯火。第二天早朝，神宗刚刚走出乾清宫，突然看见一个男子神色仓皇，从甬道上急急忙忙地走来。侍卫以为他是太监，就问他进去有什么事情，那人一言不发。大家一拥而上，将他拿住，在袖子里搜出一把匕首，随后将他押到东厂，让司礼监冯保审讯。冯保立即审问，那男子自称姓王名大臣，是总兵戚继光的部下。冯保问完之后，将他收押，就去通报张居正，将供词递上。张居正说：“戚总兵统帅南北军，忠诚可靠，想必不会做出这样的事情。”冯保没有说话。张居正微笑着道：“我这里倒是有一计。”冯保问是何计，张居正就附到冯保耳边低声说：“足下生平所恨的无非就是高氏，如今正好借这名罪犯，把他们铲平。”冯保大喜：“还有太监陈洪也是我的对头，从前高拱曾举荐他为司礼，这次我也要把他拉进去。”张居正说：“这就由足下自行裁夺吧。”
冯保称谢而去。回家之后，找到一个叫辛儒的打扫茅厕的下人，授予他密计，让他去教王大臣。辛儒本来就很狡猾，他进到牢里面，先和王大臣说了几句话，接着又备下酒菜，与王大臣对饮，渐渐问起他的履历。王大臣这时候喝了酒，昏头昏脑地说：“我本来是戚大帅部下的三屯营南兵，因违反营规，被他痛打一顿赶了出来。后来流落到京师，受了许多苦。心想反正生不如死，就闯到宫里面，故意犯驾。朝廷问罪，我就一口咬住戚总兵，这样他必定获罪。他打我，我就害他，就算是死也瞑目了。”辛儒说：“戚总兵手握兵权，怎么能被你扳倒？你这样做不过是白白送了一条性命，我想你也是个好汉，何苦出此下策？现在有一个绝好的机会，你不但可以脱罪，还可以升官发财，你愿不愿意？”王大臣听了这话，不禁站起来说：“有这种好机会？我肯定愿意，但不知道是怎么安排的。”辛儒低声道：“你先坐下！听我和你细说。”王大臣便又坐下，侧耳听着。辛儒说：“你就说是高相国高拱派你来行刺的。”王大臣摇着头道：“我与高相国无冤无仇，怎么能害他？”辛儒说：“你这个人，就是有些呆气。皇太后、皇上都不喜欢高相国，所以才逐他回乡。就是大学士张居正、司礼监冯保也都与高相国有过节。你要是扳倒了他，岂不是能讨大家喜欢，邀来重赏吗？”王大臣疑惑道：“那我不是要首先认罪吗？”辛儒说：“自首可以免罪。况且这案子由冯公审讯，你要是照计划去做，冯公自然会替你周旋。”王大臣听到这里，不禁起身下拜：“如果真像你说的那样，你就是我的再生父母。”辛儒把他扶起，又和他畅饮几杯，然后去报知冯保。
冯保复审王大臣的时候，王大臣就一口咬定是高拱派来的。冯保也不细问，便让辛儒送他回去，并给了王大臣蟒衣一件，刀剑两柄，告诉他如果再次审讯，就说这是高拱所赠。王大臣唯唯听命。冯保就将伪证呈给皇上，并说内监陈洪也有勾结的情形，已经逮捕入狱。张居正也上疏请求诘问主使。两路夹攻，闹得满朝皆知，人言鼎沸。
张居正听说外面的人议论纷纷，心中忐忑不安，就去问吏部尚书杨博。杨博正色说道：“这件事情节离奇，稍有不慎就会兴起大狱。皇上初登大宝，秉性聪明，您是首辅，应该引导皇上宽厚仁慈。况且高公虽然刚愎自用，但断然不会谋逆。皇天在上，怎么能无故诬陷他人？”张居正被他说得羞愧，不由得红了脸，勉强答了一两句，就回家了。这时，大理寺少卿李幼孜前来拜见。李幼孜与张居正是同乡，张居正当然愿意接见。李幼孜拄着拐杖进去，张居正问他：“足下拄着拐杖前来，想必身体不好。”李幼孜不等他说完，就接着他的话说道：“我抱病而来，还不是为了那桩逆案。您要是不去为高相国辩白，将来恐怕会名污青史啊！”张居正敷衍了好久，李幼孜才起身离开。
随后，左都御史葛守礼和尚书杨博一同来到张居正家。张居正见二人前来，就开口说道：“东厂的供词已经写好，等同谋、主犯到齐之后，就可以上奏皇上请他处置了。”杨博说：“愿相公主持正义，保全朝廷元气。东厂中的人哪个有良心？倘若株连众多，后果不堪设想啊。”张居正不胜其烦，愤愤说道：“你们都以为我甘心让高公受屈吗？东厂的奏折都在，你们可以拿去看一看！”说完，反身进去，取出奏折扔到二人面前，说：“你们自己看看和我有没有关系！”杨博拿过奏折，从头细瞧，只见帖子里有：“大臣所供，历历有据。”两句话，其中“历历有据”四个字，是另外加进去的，正是张居正的手笔。杨博当时不便明说，就哧地一笑，将揭帖放入袖中。张居正见他笑了一下，忽然想起涂改过四个字，只好支吾着说：“东厂中的人不明白事理，所以替他们换了几个字。如果这件事情可以挽回的话，一定尽力挽回。”二人齐声说道：“这最好不过了，造福天下，留名青史，在此一举！”说完，拱手告辞。
张居正送出二人，就入宫担保高拱无罪，请求特别委派清廉的大臣，彻底查究。神宗于是命令都督朱希孝、左都御史葛守礼以及冯保会审王大臣。朱希孝是成国公朱希忠的弟弟，接到圣旨后，急忙与他哥哥商议：“是谁奏报皇上，弄出这种难题要我去做？一旦失察，恐怕祖宗都难保了。”还是朱希忠有点主意，让朱希孝去问张居正。张居正对他说：“不用问我，你只要去见吏部杨博，他自有方法。”朱希孝和他作别后，马上去找杨博，边哭边说。杨博笑着说：“这不过是借您的威名，保全朝廷大体，怎么忍心陷害您呢？”朱希孝呜咽着说：“如果想平反的话，必须搜查证据。”杨博又说：“这有何难？”接着便和朱希孝低声说了几句。
朱希孝转忧为喜，回去之后马上派了一名校尉到狱中，查问刀剑的来由。王大臣一开始还不肯说实话，经校尉一番威胁恐吓，才说是辛儒送的，并将他指使自己串供的事情讲述了一遍。校尉又说：“你怎么能往自己身上引罪呢？你不如说了实话，还可以减免罪行。”王大臣凄然说道：“我实在是不知道。辛儒说我持刀犯驾，罪无可恕，如果照他说的去做不但可以免罪，还可以享受荣华富贵，谁知道他竟然是骗我的！”说完，大哭不止。校尉又劝慰了一番，才回去复命。
这时候高氏家人已经被逮到京城。朱希孝带着冯保、葛守礼三人升堂会审。明朝故例，法司会审的时候，必须先将犯人拷打一顿，叫做杂治。王大臣被带上法司，冯保先下令杂治，校尉走过去剥了王大臣衣服，王大臣高声喊：“已经答应给我荣华富贵，怎么还要打我？”校尉不理会他，将他痛打一顿，才推到公案前跪下。朱希孝先命高家人站在校役中间，问王大臣：“你看两旁的校役有没有认识的？”王大臣忍着痛，睁开眼睛看去，并没什么熟人，就说：“没有认识的。”冯保立即插嘴：“你胆敢犯驾，究竟是何人主使，赶快从实招来！”王大臣瞪着眼睛说：“是你让我说的啊。”冯保听了这话大惊失色，勉强镇定一下，又问：“你不要瞎闹！之前为什么说是高相国指使的？”王大臣说：“是你教我说的，我哪认识什么高相国？”冯保无地自容。朱希孝又问：“你的蟒衣、刀剑是从哪里来的？”王大臣说：“是冯家的仆人辛儒交给我的。”冯保听了这话，恨不得找个地缝钻下去。还是朱希孝看不过去，替冯保解围说：“你不要乱说！朝廷的讯狱官，也是你能诬陷的？”接着就命校尉将王大臣押回去，下令退堂。
冯保踉跄而归，暗想如果王大臣再多说什么，自己的性命恐怕就要丢了，就派心腹潜入大狱，用生漆调酒，劝王大臣喝下。王大臣不知是计，一杯下肚从此做了哑巴，不能再说话。此时宫里有一个殷太监，已经七十多岁，是资格最老的内侍。有一次和冯保一同侍奉皇上，谈到这件事情时，殷太监说：“高拱是个忠臣，怎么会有这种事？”又看着一旁的冯保说：“高胡子是个正人君子，不过与张居正有些过节，张居正才屡次想害他。我们这些内侍，何必要相助呢？”冯保听后，更加沮丧。于是这件事情就一直拖延着，后来刑部只把王大臣处斩，免去了一切株连。
一番大风大浪平静下来之后，高拱从此闭门谢客，不问世事。一直到万历六年，高拱因病逝世。张居正奏请给高拱官复原职，冯保却余恨未消，请太后将一切抚恤减成半数。在给高拱的祭文中仍然含着贬词。后来追念遗功，才追封高拱为拱太师，赐谥号文襄。