穆宗即位以后，听从徐阶的话，尽力革除前朝的弊政。后来徐阶辞官还乡，高拱、张居正入掌朝政，引用门生韩揖等人，此后言路又开始堵塞。尚宝卿刘奋庸、给事中曹大野、大学士陈以勤，都被高拱倾轧，称病离开。资格最老的李春芳，向来端庄冷静，明哲保身，也在隆庆五年辞官离去。

只有边陲一带，任用了几个得力的将领。戚继光被升为都督同知，总管蓟州、昌平、保定三镇的练兵事宜。戚继光建下一千二百座战台，台高五尺，中间设有三层。每个台子上可以驻扎一百人，铠甲粮草一律齐备。险要的地方一里之内建有两三个台子，其他地方一里一台或两里一台，绵延两千多里，星罗棋布，互相声援。戚继光还创制了一种拒马器，来防御敌人的骑兵。每当遇到敌寇，就先发火器，等敌寇稍稍接近的时候，再让步兵拿着拒马器，站在前排，其中掺杂着长枪军、筤筅军，众士兵全部步伐整齐，可攻可守。戚继光还特意调来三千名浙兵作为先锋。浙兵到达蓟门后，在郊外列队，不巧天降大雨，从早到晚，浙兵全部直挺挺地站在那里，没有一人敢动。戚继光镇守边关数年，制度严明，器械犀利，无论什么巨寇，都闻风远逃，不敢扰事了。后来朝廷又派曹邦辅为兵部侍郎，与王遴等人督御宣府、大同。都御史栗永禄镇守昌平，保护陵寝。刘焘屯守天津，守卫通州粮储。戴才管理饷运。彼此同心协力，边境稍稍安宁。后来鞑靼部落的酋长俺答色欲熏心，酿出了一件萧墙祸事，中原几百年来的寇患，从此消除。这也算是明朝中期的一件幸事。

原来，俺答的第三个儿子铁皆台吉早年病逝，遗子把汉那吉幼年丧父，被俺答的妻子一克哈屯接来养育。把汉那吉长大之后，娶了比吉的女儿做配偶，因为她相貌丑陋，很不合把汉那吉的意思。于是，把汉那吉就自己娶了袄尔都司的女儿。此女叫三娘子，是俺答的长女所生，按名分上说来，是俺答的外孙女。这位三娘子貌美似花，仿佛一个塞外昭君，天生娇艳。把汉那吉因为她艳丽动人，再三央求袄尔都司才把她娶来。娶过门之后，满以为可以了却一下相思的滋味。谁知俺答竟然羡慕不已，他想出一计，只说是新人应该拜见祖父，行盥馈礼。把汉那吉不知有诈，就让三娘子前去行礼。三娘子从中午拜见，一直到晚上还没出来。把汉那吉等得烦躁不已，就派人到俺答的帐外探望，谁知毫无消息。仆人只好匆匆返回去报告。汉那吉这才觉得事情不对头，亲自去探听，本想闯入俺答的内寝，却被卫兵拦住，不让他入内。汉那吉气愤难忍，想与卫兵动手，这时又过来几个小兵连笑带劝地说：“好了，好了，这块肥肉，已经进了老大王的口中了。就算他吐出来，也没什么滋味了，不如让他去吃，自己再另外找一块吧。”汉那吉听了这话，悔恨交加，竟然转身出去，回到住所，对部下阿力哥说：“我的祖父抢走我的女人，以孙媳为妻，猪狗不如。我不能再做他的孙子，只好另寻生路了。”阿力哥问：“到哪里去呢？”汉那吉答：“不如去投降明朝，中原向来看重礼义，应当不会有这种事情吧。”阿力哥奉命后，略略收拾好行囊，就和汉那吉连夜逃到大同，叩门投降。总督王崇古命人将他收纳。部将劝阻道：“一个无足轻重的家伙，不如不要接纳。”崇古说：“这可是奇货可居，怎么能不纳呢？俺答要是派人前来要人，我们有叛党赵全在他那里，正好可以和他交换。否则就让把汉那吉召集旧部，寓居在近塞。俺答老死之后，我可以命他出塞去攻打鞑靼部落，那时我们不是坐收渔翁之利吗？”于是王崇古上奏朝廷，封汉那吉为指挥使，阿力哥为正千户侯，各赏大红瞾丝衣一件。

俺答的妻子一克哈屯担心中原人会诱杀爱孙，整天和俺答吵闹。俺答也开始后悔，于是纠集十万兵马，侵略大明边境。王崇古给各镇发去檄文，严兵戒备，大家一律坚壁清野以待俺答。俺答攻无可攻，掠无可掠，进退两难，只好派人请命求和。王崇古命百户侯鲍崇德去做信使，要求俺答绑着赵全等人交换汉那吉。鲍崇德通晓蒙文，到了俺答营前，从容入内，长揖不拜。俺答呵斥他说：“为何不下跪？”鲍崇德说：“天朝大使来此通问，从来没有拜跪的礼仪。况且朝廷优待你的孙子，你却无故兴兵，是想让你的孙子速死吗？”俺答问：“我孙子汉那吉果真安然无恙？”鲍崇德说：“朝廷已经封他为指挥使，连阿力哥也被授为千户侯，能不安然无恙吗？”俺答于是离开座位，亲**劳，并设下酒宴款待鲍崇德。暗中却派人进入大同，禀报巡抚，去看看汉那吉不料派去的小兵在途中却忽然看见汉那吉蟒衣貂帽骑马出来，气定神闲，一副天朝命官的样子。汉那吉看见那小兵就和他说了几句话，无非是抱怨祖父，怀念祖母等等。小兵回来报告了俺答。俺答百感交集，就和鲍崇德说：“我的孙子被封为朝廷命官，足见天朝的恩情。但这孩子从小没有父亲，由祖母一手养大，祖母时常挂念着他，还望贵使替我转告他。”鲍崇德说：“赵全等人早上回去，你的孙子晚上就能回来了。”俺答非常高兴，就让左右退下，低声对鲍崇德说：“我其实不想作乱，乱事都是赵全等人挑起来的。大明天子要是肯封我为王，统辖北方各个部落，我马上称臣，永不背叛。我死之后，我的子子孙孙继承我的爵位，世世代代依附中原。”鲍崇德说：“大汗如果真有此意，我定会为你禀报。想必朝廷有意怀柔，一定不会辜负您的好意。”俺答更加欣慰，于是给鲍崇德饯行。入席之后，俺答折箭为盟：“我若食言，有如此箭！”鲍崇德也说：“我也一样，决不食言。”畅饮尽欢之后，双方才告别。俺答又派人去觐见王崇古，王崇古也厚待来使，愿意遵守前约。于是，俺答就带着赵全等九人前去归附。

之前，山西妖人吕镇明曾借着白莲妖术，图谋不轨，事情败露后被诛杀。余党赵全、李自馨、刘四、赵龙等人逃到俺答那里，驻扎在古丰州。俺答于是托词进兵中原，引赵全等人入见。赵全等人欣然前来，不料一入大营就被伏兵擒获，接着被押送至大同，只落得身首分离的下场。

只是放回汉那吉的诏旨传下去之后，汉那吉依依不舍，不想出发。王崇古就对他说：“你与祖父、祖母是血脉亲情。既然你的祖父诚心要你回去，你就尽管前去。如果他还敢虐待你，我就发兵十万，替你问罪。我朝恩威及远，现在正与你的祖父议和。将来还要和你的国家互相通贡，往来不绝，到时候你也可以顺便来玩，何必怏怏不快呢？”汉那吉听了这话，不由得双膝跪下，边哭边说：“天朝如此待我，总帅如此待我，我发誓永不相负。”王崇古亲自将他扶起，赐酒饯行。酒阑席散后，汉那吉才带着妻子一同回去。阿力哥也跟着回去了。俺答见了把汉那吉，倒也没有责备，依然如常相待。不过仍然霸占着三娘子，不肯归还。俺答只是派人报告朝廷，发誓永不犯边。穆宗封俺答为顺义王，将他所在的城池取名为归化城。俺答的弟弟昆都力以及儿子辛爱等人都被封为都督同知等官，把汉那吉被封为昭勇将军。后来河套地区各个部落，也要求归附，明廷一视同仁，分别授予官职。于是西陲安定下来，几十年没有动过兵甲。

穆宗在位六年，一切政令都非常简洁。宫廷内外跟着一起节俭，每年省下来的费用有几万两银子。只是辅政大臣互相倾轧，门户渐开。高拱和张居正起初还是莫逆之交，彼此同心同德，后来渐渐有了隔阂。高拱举荐礼部尚书高仪入阁办事，无非是想培植党羽，排挤张居正。隆庆六年闰三月，穆宗忽然病倒。两个月后，觉得身体好转，就上殿临朝。不料刚刚登上御座，就觉得头晕目眩，眼前发黑。幸好两旁有侍卫左右搀扶，将他送回后宫。

穆宗知道自己没有多少时间了，就将高拱、张居正找来，嘱咐后事。二人走到床前，穆宗只握着高拱的右手，说了很多话。张居正在一旁跪着，他连正眼都没有看一下。当晚，二人就住在乾清门。穆宗半夜病情加重，再次任高拱、张居正以及高仪为顾命大臣，接着便驾崩了，享年三十六岁。

隆庆二年，穆宗曾立李贵妃的儿子翊钧为太子。翊钧自幼聪慧过人。六岁的时候，见穆宗在宫中骑马，他就上前劝阻说：“父皇为天下之主，却骑马驰骋，倘若有什么闪失，怎么办？”穆宗看他伶俐过人，就将他立为太子。陈皇后住在别的宫里，太子跟着贵妃前去问候起居，每天早晨都要去，很得皇后欢心。太子即位的时候，刚刚十岁，后来庙号神宗。神宗即位，命以下一年为万历元年。

那时候有个叫冯保的太监，在宫中侍奉已久，很有权力。这次本来应该轮他做司礼监，偏偏高拱举荐陈洪和孟冲，冯保于是心生怨恨。正巧张居正和他交往密切。穆宗病重时，张居正处理的十几件事，都用密书通知冯保。穆宗驾崩后，冯保假传遗诏，自称与内阁大臣等人一同顾命。后来神宗登基，百官朝贺，冯保竟然站在御座旁边，昂然自得，令满朝文武惊愕不已。之后，冯保奉旨掌管司礼监，又总督东厂事务，权力越来越大。高拱上疏参劾冯保，冯保听说后担心极了，马上赶到李贵妃的宫里，拼命磕头。李贵妃问了他四五次，他才流着泪说：“奴才被高阁老陷害，就要被贬斥了。高阁老不想让奴才掌司礼监，所以唆使言官陷害奴才。奴才死不足惜，只是奴才是奉皇上特旨才掌管司礼监的，高阁老怎么能擅自变更？奴才不能侍奉太后和皇上，所以才在这里哭泣。还请太后做主，保全奴才的小命！”说到这里，又连磕了几个响头。李贵妃生气道：“高拱虽然是先皇的辅臣，究竟是个臣子，怎么这么专横？”冯保又说：“高拱专横跋扈，满朝皆知，只因他势力很大，所以众臣才不敢奏劾，还请太后留意！”李贵妃点头道：“你退下去吧，我自有办法。”冯保含泪而去。第二天，群臣入宫静听两宫特旨，高拱欣然而入，满以为一定会把冯保扳下去。谁知那诏旨中，并不是贬斥冯太监，而是贬斥他高大学士。