戚继光收复兴化之后，福州以南一律平定。只有沿海等处还有几万名倭寇，不时骚扰商旅，没过多久又进攻仙游。戚继光听到警报，立即带兵围剿，与倭寇在城下相遇。戚继光一声军令，戚家军风驰潮涌一般突入敌阵。那倭寇头子看见戚军的旗帜已经心惊胆战，没战了几个回合，就急急忙忙向同安奔去。戚继光麾兵去追，一直追到王仓坪地界，杀敌无数，剩下的倭寇都逃到漳浦。戚继光率领部下，直捣倭寇的老巢，捉拿的、杀死的不计其数。余党都逃向广东潮州，又被俞大猷迎头痛击，一举歼灭。倭寇兴起二十多年，攻破城池，杀死官吏、百姓不计其数，到这时才受到重创，不敢再来侵略。东南沿海终于可以安枕无忧了。
海寇肃清之后，世宗认为四方无事，天下太平，越发倾心于修炼。方士王金、陶仿、刘文彬、申世文、高守中等人陆续被招到京城。一天傍晚，世宗正在闭着眼睛练习打坐，忽然听到有东西坠落下来，睁开眼睛一看，只见膝盖处有两个硕大的蟠桃，连枝带叶，看起来非常鲜美。当即拿来食用，味甘如醴。第二天临朝的时候，世宗与大臣们说到这件事情，群臣都说是皇上的诚意感动了上天，所以降下仙桃，世宗更加深信，马上命方士斋祭五天五夜。祭坛还没有撤，又有仙桃降下。万寿宫里养的白兔、寿鹿各自生了三只，群臣又上疏道贺。世宗授予各位方士翰林侍讲等官。陶典真的儿子陶世恩伪造了五色灵龟、灵芝，呈入西宫，又与王金、陶倣等人杜撰仙方，炼成丹药进贡。这些丹药医书中统统没有记载，气味难闻，难以入口。世宗求仙心切，竟然放开喉咙，服食下去。不料自从服食仙药之后，开始烦躁口渴，夜不成寐。后来去询问各位方士，都说服食仙药后，该有这种情况，就升陶世恩为太常寺卿，王金为太医院御医，陶倣为太医院使。
那时陶仲文的党徒胡大顺因为有罪而被贬斥，后来希望再次起用，竟然伪造了一本《万寿全书》，说是吕祖传下来的，内有秘方，必须用黑铅炼白然后服用，可以长生不老，起名叫做先天玉粉丸，之后派徒弟何廷玉送到京师。正巧江西道士蓝田玉屡试召鹤的密法，颇得世宗宠信。何廷玉就走了这条门路，贿赂内侍赵楹，将那《万寿全书》进献。世宗展开看了几页，见上面多半言辞怪僻，情节支离，不由得惊诧起来，就问赵楹：“这献书的人现在在哪里？”赵楹说：“现住在江西。”世宗没有说话。赵楹就去报告蓝田玉，蓝田玉转告何廷玉道：“你师傅大喜了。皇上现正在念叨着他呢！”何廷玉高兴得很，立即与蓝田玉商议，假传圣旨，征胡大顺入京。胡大顺到京城后，去见蓝田玉，因为担心之前有罪，不敢再见皇上。蓝田玉也不免迟疑起来，又去和赵楹商议。赵楹笑道：“这有什么，皇上老眼昏花，哪还能记得这些？就算记得名字，也可以改名换姓啊。之前叫胡大顺，现在叫胡以宁，不就没事了吗？”胡大顺非常高兴，于是蓝田玉对世宗说，献书的人已经到了京城。世宗随即召见，胡大顺硬着头皮，进入西宫，三呼万岁之后，跪伏在下面。偏偏世宗眼快，看着他的相貌似曾相识，却一时记不起来，略略询问几句，就让他退下去了。
世宗的体质本来不弱，精神也过得去，平时阅览章奏一个晚上都不会疲倦，自从服用仙方之后，神经开始紊乱，忧心忡忡，白天常常感到秽物或者是一团黑气从眼前经过。这其实是真气耗损，虚火上升的缘故。世宗不明白原因，反而令蓝田玉等人入宫祈福。可祈祷来祈祷去，毫无结果。蓝田玉担心因此获罪，就说是蓝道行下狱冤死，所以变成厉鬼。世宗似信非信，不得不问大学士徐阶。徐阶说：“胡大顺目无法纪，冒名胡以宁混入后宫。蓝田玉私引罪人，胆大包天，臣请陛下严行惩处！不要再相信他们的话了！”世宗愕然说道：“胡以宁就是胡大顺吗？怪不得朕召见的时候，他鬼鬼祟祟，朕又觉得似曾见过，这等放肆小人怎么能轻饶？”徐阶说：“蓝田玉是严氏的党羽，屡次进献白铅，居心叵测。甚至伪传密旨，召来胡大顺，请陛下严惩！”说得世宗气愤难忍，立即命锦衣卫捉拿蓝、胡二人，交给法司审讯。证据确凿后，连赵楹也牵连进去一并问罪。于是蓝田玉、胡大顺、赵楹三人一律被处斩。
世宗杀掉这三个人之后，仍然迷信道教。那时前淳安知县海瑞，因严党伏罪，被升为户部主事，见世宗始终不肯醒悟，就和妻儿诀别，誓死上奏。世宗看完之后，怒气冲冲，将奏折扔到地上，看着内侍说：“这混账妄自尊大，竟然来教训朕了，快给朕拿住此人，不要放走他！”太监黄锦在一边说道：“听说此人上奏的时候，已经买好棺木，与妻子、儿女诀别，并遣散了仆人，坐以待毙，决不会逃走的。”于是世宗马上传旨，命人将海瑞关入大狱。
锦衣卫奉命离开后，黄锦又将奏折捡起来，仍然放在桌案上。世宗顺手拿起来再读一遍，不觉心有所触，暗暗地想蓝田玉、胡大顺等人都以假药来蒙蔽朕，海瑞的话也有道理。于是自言自语道：“这个人可以和比干媲美了，不过朕倒不是商纣。”此后，世宗的病一天比一天重，渐渐将奏折的事搁置起来。嘉靖四十四年冬，世宗常常心烦意乱。到第二年正月，吃什么药都没有效果，病反而加重了。
暮春的时候，徐阶举荐吏部尚书郭朴以及礼部尚书高拱提任内阁大事。朝廷于是命郭朴兼武英殿大学士，高拱兼文渊阁大学士。入秋以后，世宗的顽症越来越深，常常喘得面红耳赤，还有腹胀便秘的症状。后来从西苑回到大内，太医们轮流诊治，最终无可挽回，一直拖到冬季，终于在乾清宫驾崩，享年六十岁。死前留下遗言，所有因直言不讳而被判刑的官员，生者录用，死者抚恤，在监狱服刑的一律释放。
这诏令一下，朝野上下无不感激涕零，只有郭朴、高拱两阁臣认为徐阶不和他们商议就下诏令，不免怏怏不快。郭朴对高拱说道：“徐公草拟遗诏，讪谤先帝。如果按照律例定罪，还不是要被处斩吗？”从此二人与徐阶之间就有了矛盾。
世宗驾崩后，承袭大统的当然是裕王载垕。王公大臣们马上奉他即位，大赦天下，以下一年为隆庆元年，称为穆宗。穆宗尊皇考为肃皇帝，庙号世宗，追尊生母杜氏为孝恪皇太后，立继妃陈氏为皇后。所有前朝的政令，不合时宜的全部改动，将方士王金、陶倣、申世文、刘文彬、高守中、陶世恩，投入大狱一并处死，释放户部主事海瑞。
海瑞自下狱之后，早已将生死置之度外，世宗崩逝的消息，他一点儿都不知道。提牢官事先得到口风，说宫中的遗诏里有释放言官的话，料到海瑞不但会脱罪，而且会加以重用，就带着酒菜来到狱中，邀请海瑞共饮。海瑞见提牢官如此厚待，还以为是断头宴呢，倒也没有恐惧，依旧谈笑自若。酒过三巡，海瑞与提牢官诀别，托他照顾妻儿。提牢官笑着说：“今日兄弟送来酒菜，并不是给先生送死，而是祝贺先生升官呢。”海瑞不禁诧异，急忙问明情由。提牢官站起身低声对海瑞说：“皇上已经驾崩，先生用不了多久就会提拔了。”海瑞惊讶地问：“此话当真？”提牢官说：“什么当真不当真！今天已经有遗诏下来，所有因直言而获罪的官员，生者召用，死者抚恤，在押人员全部释放。”海瑞没等他说完，就丢下酒杯，放声大哭起来。接着哇的一声，将所有吃下去的东西全部吐了出来，满地狼藉，顿时晕倒在狱中，很久才苏醒过来。后来又从夜里哭到天明。没过多久，释放他出狱的诏旨颁下，提牢官拱手称贺。海瑞徐徐走出牢狱，入朝谢恩。过了几天，海瑞又被升为大理寺丞。三年后，任佥都御史，巡抚应天等府。
海瑞轻车简从，出都赴任。下车后，立即访查贪官污吏，无论案件大小一律记录在案。他还经常微服出游，暗中察访。因此江南的官员开始心存戒备，趁自己已经捞了不少好处，就早早地辞官还乡了，连监督织造的太监，也怕他铁面无情，而减去乘轿，韬光养晦。很多豪门望族都把从前的朱门漆得黝黑，以免引人注目。还有在乡里作恶的土豪都躲避到其他县里，不敢还乡。海瑞扶贫济弱，下达的命令雷厉风行，有关部门都战战兢兢不敢延误。吴中的弊政，自从海瑞上任后，被革除一大半。海瑞还疏通了吴淞的白茆河，使其通流入海，沿河的民居再也不必担心它时时泛滥。白茆河疏通还有利于灌溉，因此百姓互相讴歌称颂。
只是实心办事的官吏，往往因为保护百姓的利益而触怒权贵。当时秉政大臣中，资望最深的徐阁老与郭朴、高拱屡有争议，随即因病告退。郭朴也被罢免，高拱去而复入。此外，穆宗即位后，江陵人张居正被命为吏部侍郎，兼东阁大学士，入阁参决大政。高拱与张居正恃才傲物，目空一切，听说海瑞正直严厉，不肯阿谀奉承，心中暗暗嫉妒。海瑞在吴中仅仅做了半年巡抚，言官就已经迎合辅臣，参劾了他很多次，因此被改任为南京粮储。吴中的百姓听说海瑞离开，都拦在路上，哭着求他留下来。海瑞只带了一名仆人，乘夜出城，才得以脱身。百姓留不住海瑞，就画了他的头像，早晚供香，虔诚拜祭。海瑞任督粮没多久，又被言路攻击，接着辞官而去。一直到张居正死后，海瑞才被召为南京右都御史。海瑞做了一生的官，始终两袖清风。到神宗十六年，病死在任中，死后身边概无他物。佥都御史王用汲前去办理海瑞的后事，见他只有几尺葛布，一再叹息，接着为海瑞金棺殓身，送到琼山老家，买地安葬。发丧的时候，农民辍耕，商人罢市，都哭号着来送别，送葬的人群绵延几百里而不绝。