世宗即位两个月后，册立陈氏为皇后，并奉上两宫尊号，称慈寿皇太后为昭圣慈寿皇太后，武宗皇后为庄肃皇后，皇太后邵氏为寿安皇太后，兴献皇后为兴国太后。春意盎然，桃花烁烁，幸好两宫合德，后室太平。偏偏老天不愿意成人之美，寿安皇太后邵氏忽然生起病来，医药无效，没过多久便驾崩了。这位邵太后本来是宪宗的贵妃，是兴献王的母亲。世宗继承大位之后，邵氏已经年迈，并且双目失明，听说自己的孙子做了皇帝，把世宗从头到脚摸了个遍，高兴得嘴都合不拢。后来邵氏得病归天，世宗想把她葬在茂陵，也就是宪宗皇帝的陵墓。礼官不敢反驳，杨廷和等人上疏的时候，也只是说：“祖陵不应该屡屡挖开，以免惊动神灵。”世宗不同意，仍然坚持合葬，只是另外在奉慈殿祭祀罢了。礼部尚书毛澄认为大礼不合体统，忧愤成疾，上疏辞官。辞呈递上去五六次，都没有被批准。后来因为病得厉害，又再次申请，世宗这才准许他回乡。毛澄匆匆上路，舟到兴济的时候，就与世长辞了。毛澄在任的时候，曾因世宗不遵循礼节奋然说道：“老臣虽然老眼昏花，但也不同意摒弃古礼。否则只有辞官这一条办法，也就眼不见，心不烦了。”世宗非常器重毛澄，尽管他再三触怒天颜，依然对他恩宠有加。世宗听说毛澄病死在路上，心里非常惋惜，追封他为少傅，赐谥号文简。

世宗改元以后，甘肃、河南、山东几省时不时有乱警传来。甘肃总兵官李隆因为与巡抚许铭不和，就唆使部下杀死许铭，然后起兵作乱。世宗起用陈九畴为佥都御史，巡抚甘肃，诛杀李隆以及几名叛党，才算平定下来。河南、山东的乱事是由青州盗匪王堂等人挑起的，他们在东昌、兖州、济南一带烧杀抢掠，还杀死指挥杨浩。世宗限山东官吏马上**平，官吏们担心遭到严惩，于是分道驱逐贼匪，贼兵不能屯聚，流窜到河南。后来，提督军务右都御史俞谏调集山东、河南的官兵，悉力围剿，才算把流寇一律扫除。

嘉靖二年夏季，西北大旱。秋天的时候南方又发了大水，世宗不免担忧。太监崔文说修道可以避祸，世宗就召见方士邵元节等人，并在宫中设立祭坛。香花灯烛，时时降召真仙；锣钹幢幡，处处宣扬法号。世宗还挑了二十多名年轻的太监，让他们改穿道装，学习诵经忏悔，在乾清宫、坤宁宫、西天厂、西番厂、汉经厂、五花宫、西暖阁依次建立祭坛，几乎将那紫禁宫变成修炼的道馆。大学士杨廷和代表内阁大臣，吏部尚书乔宇代表各部大臣，请世宗远离僧道，停止斋祭。给事中刘最又参劾崔文引进旁门左道，请求重罚。世宗不但不听，反而将刘最贬为广德州判官，作为惩一儆百的典型。杨廷和、乔宇等人只好睁一只眼，闭一只眼，任他祭祀。

刘最被贬出京后，崔文还觉得不痛快，就唆使私党芮景贤诬陷他，说刘最在途中仍然用给事中的旧官衔，擅自乘坐大船，苛刻对待役夫。皇帝顿时大怒，马上派人将刘最逮回京师，拘押在狱中，接着革职充戍。给事中郑一鹏目睹时弊，一心想着救国，便一再上疏，请世宗停止斋祭，放归方士。世宗看完奏折后，才答应暂时停止斋祭。

没过多久，世宗又颁出内旨，命太监提督苏杭织造。杨廷和认为监织一职已经罢免，现在再次实行，纯属弊政，当即封还了圣旨，直言劝阻。世宗很不高兴。

世宗即位之后，杨廷和认为世宗英明果断，虽然年轻气盛，但还算有所作为，自信可以辅佐太平，所以军国重事尽量与世宗争辩，曾经先后封还御批四次。世宗虽然表示出宽容，但心中已经不满。加上内侍从中挑拨，说杨廷和专横跋扈，不守人臣之礼，最终难免成为国害，说得世宗不能不信。这次谏阻织造的事情发生后，世宗大怒，杨廷和接连上疏辞官。就在君臣相持不下的时候，南京刑部主事桂萼忽然遥上奏章，请世宗改称孝宗为皇伯父，改称兴献帝为皇父，称兴国太后为圣母。为了这一奏折，再次惹出一场争执，几乎兴起大狱来。