刘备兵败虢亭之后，率余部回白帝城，经常反思这场战争，不免悔恨交集，此时他已心力交瘁，年迈体弱，不久便染疾在身，卧床不起了。这是章武二年(222)八月的事。据载，他初始痢疾，随后转染他病，遍请名医，皆不见起色。刘备知离大去之期不远矣，抓紧时间安排后事。

十月，刘备下诏，命诸葛亮在成都进行郊祭。效祭是一种祭祀天地的仪式。据《礼记》所载，天子于冬至之日祭天于南郊谓之“郊”,夏至之日祭地于北郊谓之“社”。刘备在外，不能亲祭，因命丞相诸葛亮代祭天地。可见，他深受墨家思想的影响。“国之大事，在祀与戎”。打仗固然重要，祭祀也不容忽视。虽然“社祭”时间已过，仍令诸葛亮在“郊祭”之时补祭。

同时，传令犍为太守、辅汉将军李严至永安宫，拜尚书令，为托孤做准备。

是月，还做出了具有重要意义的历史性决定，答应了孙权的请和要求，蜀吴重新联盟。如前所述，吴军士气正旺，将军朱桓、朱然等分别把魏国名将曹仁、曹真等打败。曹丕悉召军还，三国边境获得相对安定数年。

章武三年(223)二月，刘备召丞相诸葛亮自成都到永安(白帝),商议后事。儿子、鲁王刘永亦随亮到永安探望父病。

此时，国内形势益加不稳。三月，黄元乘机进兵，攻烧临邛。史载，“时亮东行省疾，成都单虚，是以元益无所惮”,益州治中从事杨洪“即启太子(刘禅),遣其亲兵，使将军陈智、郑绰讨元”。黄元军败，“顺流下江，为其亲兵所缚，生致成都，斩之”。

刘备病情一天比一天加重，重臣只有诸葛亮、李严守候在床前。弥留之际，他完成了几件牵挂于心的，具有重大历史影响的事之后，便撒手人寰了，"夏四月癸巳(当为丙子，农历四月二十四日，224年5月29日),先主殂于永安宫，时年六十三”。