大军未拔，张飞遇害，要加深了刘备的悲愤与偏执，在此期间，孙权让诸葛瑾求和，向他抛出橄榄枝，刘备盛怒不计，于章武元年(221)七月，率军四万伐吴。以将军吴班、冯习为左右领军，张南为前部，赵融、廖淳、傅彤各为别督，杜路、刘宁等各以所部随领军吴班及将军陈式等东征、尚书令刘巴，侍中马良，偏将军黄权，太常赖恭，光禄勋黄柱，大鸿胪何宗，少府王谋，太中大夫宗玮，从事祭酒程畿(继秦宓为从事祭酒),从事王甫、李朝等亦均随军出征。首战，刘备自江州至白帝(今重庆奉节东),指挥所设在白帝，督令将军吴班、冯习攻吴将李异、刘阿所守巫与秭归。《三国志·先主传》说：“将军吴班、冯习自巫攻破异等，军次秭归。”初战告捷。同时，“武陵五溪蛮夷遣使请兵”,表示归顺效力。战争形势对刘备很有利。

章武二年(222)正月，刘备进驻秭归，继而大规模进军。偏将军黄权深恐长驱有失，试图劝刘备稳扎稳打，于是进谏刘备说：“吴人悍战，又水军顺流，进易退难，臣请为先驱以尝寇，陛下宜为后镇。”刘备不仅不采纳黄权的主张，而且以为黄权阻军，即“以权为镇北将军，督江北军以防魏师”,而“自在江南”。刘备命令吴班、陈式水军攻夷陵。“将军吴班、陈式水军屯夷陵，夹江东西岸”,很快控制了长江两岸和水道。并且遣侍中马良慰五溪蛮夷，赐予金锦，授予官爵，因而五溪蛮夷“咸相率响应”,从而增强了力量。

同年二月，刘备率军自秭归渡江东进，“率诸将进军，缘山截岭，于夷道虢亭驻营”,而以“镇北将军黄权督江北诸军，相拒于夷陵道”。双方在此展开厮杀。据载，夏五月，刘备从巫峡、建平(吴分宜都郡置建平郡，治今重庆巫山)连营至夷陵界，立数十屯，绵延七百里。当时魏文帝曹丕遥观战局，叹刘备：“岂有七百里营可以拒敌者乎?”陆逊大步后撤，坚守不战。刘备“先遣吴班将数千人于平地立营，欲以挑战”;陆逊的将领们见吴班兵少，“皆欲击之”,陆逊以为不可，对大家说：“备举军东下，锐气始盛，且乘高守险，难可卒攻，

攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我大势，因小失大也。今但且奖励将士，广施方略，以观其变。若此间是平原旷野，当恐有颠沛交驰之忧，今缘山行军，势不得展，自当罢(罢，通疲)于木石之间，徐制其弊耳。”当时诸将不解，以为陆逊怯懦畏敌，“各怀愤恨”。刘备见计不得逞，于是将埋伏在山谷中的八千伏兵调出。陆逊借此因对诸将说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也。”诸将始服。

刘备在攻夺虢亭的同时，命张南为先锋，自秭归南岸长驱东南，将孙权的侄子、安东中郎将孙桓所部万余人包围在夷道。孙桓派人向陆逊求救。陆逊说：“未可。”诸将说：“安东中朗将已被围困，奈何不救?”陆逊回答说：“诸位稍安勿躁安东得士众心，城牢粮足，无可忧也。待吾计展，欲不救安东，安东自解。”据说，后来陆逊施计成功，刘备大溃，孙桓见到陆逊说：“以前我真埋怨过你见死不救，直到今天，才知道将军调度有方啊!"

刘备以冯习为大督、张南为前部督的主力部队，自正月与东吴交兵，双方呈胶着状态，一直到六月都没有结果。