早在咸丰年间，就爆发了震惊中外的太平天国起义。咸丰帝决心镇压，先后派出的钦差大臣有林则徐、李星沅、赛尚阿、徐广缙、向荣、琦善、陆建瀛等，均未奏效。太平军一直从广西桂平打到江苏南京，在南京建都，改称为天京。向荣部尾随而至，在城外扎营，称“江南大营”。琦善部在扬州扎营，称“江北大营”。清政府以江南大营为第一道防线：另立临淮军，以袁甲三为钦差大臣，与江北大营一起，构成第二道防线；更以僧格林沁、胜保所部为游击之师，在华北构成第三道防线。以八旗兵、绿营兵为核心力量，层层设防，保卫京师。

此外，还号召有关地区兴办团练，辅助清军。奉旨办团的共有十省，任命团练大臣四十三人。在这帮人中，独有曾国藩与众不同，他认为要对抗太平军必须建立新军。他于咸丰四年(1854)正月，建成湘军，以卫道者自居，发表《讨粤匪檄》,誓师出征。曾国藩攻陷武昌、汉阳，咸丰帝喜形于色，赏给他二品顶戴，命他署理湖北巡抚。有一个大学士向皇帝进言，认为曾国藩不过是一名在籍侍郎，犹匹夫耳，登高一呼，从者万众，恐非国家之福。咸丰帝不久便收回成命，不再让曾国藩掌握地方实权。咸丰七年(1857)二月，曾国藩之父病死，他愤然回籍守制。向咸丰帝发牢骚，说他“虽居兵部堂官之位，而事权反不如提镇”。要求拥有总督、巡抚的大权，直至咸丰八年(1858)五月，经湖北巡抚胡林翼，湖南巡抚骆秉章极力奏请，曾国藩才又奉命复出。咸丰帝已经愈来愈认识到要镇压太平天国就不得不依赖曾国藩、左宗棠等地主阶级经世派了。咸丰十年(1860),太平军粉碎江南大营，钦差大臣和春，总督张国梁相继死亡，咸丰帝依赖八旗、绿营消灭太平天国的希望破灭，更坚决的依靠湘军，启用汉臣。以曾国藩为兵部尚书衔，署理两江总督。曾国藩等了七年的地方大权终于到手。接着，便任命他为钦差大臣，督办江南军务，实授两江总督。还任命毛鸿宾为江苏布政使，李续宜为安徽按察使，严树森为河南巡抚。

咸丰十一年(1861)九月三十日，慈禧垂帘听政控制了中央政权以后，她不顾别人反对，对曾国藩等更是优礼有加，信任空前。十月十八日，命曾国藩统辖江苏、安徽、江西、浙江四省军务，巡抚、提督以下各官悉归节制。浙江提督以下归左宗棠调遣。曾国藩递上《力辞节制浙省各官折》,请以左宗棠专办浙江事务，他不能遥制浙军。十二月，她又以沈葆桢为江西巡抚，左宗棠为浙江巡抚，李续宜为安徽巡抚，严树森为湖北巡抚。同治元年(1862)正月初一日，提升曾国藩为协办大学士。正月初四日，以曾国荃为浙江按察使，蒋益澧为浙江布政使，陈士杰为江苏按察使。曾国藩之羽翼已大为丰满。曾国藩感恩图报，认为“朝廷清明，三奸破碎，自是中兴气象”。同时，请慈禧在攻克金陵之前， “不再加恩臣家，庶可以保全功名，永承圣眷”。还说他屡奉保荐督抚之旨，但他认为他“即有征伐之权，不当更分黜陟之柄……所以预防外重内轻之渐，兼杜植私树党之端，庶几纪纲弥肃，朝廷愈尊矣”。曾国藩派曾国荃率湘军东下，直攻天京，派李鸿章率淮军至上海，逼苏州，派左宗棠率老湘营至浙江，逼杭州，遂使太平天国处于多方受敌的被动局面。

清朝政府在与太平天国进行明火执仗的军事斗争的同时，还采取种种措施与太平天国争人心之向背。

第一，整饬吏治，例如李鸿章到上海不久，即署理江苏巡抚。接着，他就将署江苏布政使上海道吴煦，上海粮道杨坊等一大批奸贪狡猾之徒撤职，一一换上“经世派”人物。

第二，对土地税进行蠲缓减免，以《清实录》为依据，从五县以上者起算(包括厅、州),以整省、整府为单位，或为同知，县丞、卫所等属均不计，由咸丰三年至同治三年止，共有二百八十二次，八千二百二十一县次之多。

第三，增广学额，清政府户部制定章程，凡捐输银三十万两，准加文武乡试定额各一名。还有捐输定章，规定于本身应得奖叙外，复准通县合算加广学额，通省合算加广中额。例如同治二年(1863),因广东筹办厘金济饷，就加广文、武乡试永远中额各四名。同治三年(1864)八月，安徽省安庆地区补行咸丰三年(1853)、四年(1854)岁科考一次，五年(1855)、六年(1856)岁科考一次，新进生员竟达七八百人。这些措施，在团结地主阶级内部，争取广大知识分子，分化农民群众方面都是起了不小作用的。有人说，江苏苏州的百姓尤为感激涕零。

李鸿章率部到苏南后，与太平军恶战于新桥、泗泾、北新泾等处，陷常熟、太仓、昆山等地，又策动苏州太平军守将叛变献城，慈禧赏以太子太保衔，穿黄马褂。左宗棠率部入浙，攻陷遂安、金华、绍兴，大战于富阳。海宁太平军守将叛变献城。杭州太平军守将出走。左宗棠得杭州，慈禧亦赏以太子少保衔，穿黄马褂。曾国荃率部围攻天京，李秀成率太平军数十万来援，曾国荃与之苦战四十余日，始转危为安。同治三年六月十六日，地道火发，天京陷落。这样轰轰烈烈的太平天国起义，终于被慈禧等人所镇压。慈禧踌躇满志，封曾国藩一等侯，曾国荃一等伯，李鸿章一等伯，骆秉璋一等轻车都尉，杨岳斌太子少保，彭玉麟太子少保。