顺治十八年(1661)十二月，郑成功率军攻占台湾，结束了荷兰侵略者在台湾长达三十八年的统治。从此，郑氏政权以台湾为根据地，以金门、厦门两岛为支点，继续与清廷抗争，使清政府在东南沿海地区的政局很不稳定。
康熙皇帝自即位伊始，为继续完成顺治皇帝遗留下来的统一台湾的未竟大业，根据不同时期的形势变化，交替运用军事征剿与和平谈判的两手策略，同郑氏政权进行了长期复杂的斗争。
康熙元年(1662)五月，郑成功逝世，他的儿子郑经驻守在厦门，其弟郑袭在黄昭、肃拱宸的策动下，假借郑成功遗言，阴谋袭取藩主位置。郑经获悉这一消息后，立刻偕同周全斌、陈永华与冯锡范等人准备率军赴台湾正位。
清廷乘郑氏政权内部发生内讧之际，福建总督李率泰、靖南王耿继茂等人派遣都司王惟明、李振华同总兵林忠前往厦门，以“遵制削发登岸，自当厚爵加封”为条件，以招抚郑经。于是，郑经暂停台湾之行，召集伯郑泰、洪旭、黄廷等军事首脑会议议定，“欲效朝鲜事例，不削发，称臣纳贡”,以此作为和谈条件。是年八月，李率泰、耿继茂又差林忠等人到厦门劝谕，要郑经将前此所占各州县的印信交还给清廷，并派员去漳州酌议，尔后带上奏章往京城请旨。郑经在内外交困的逆境下，不得不暂借清廷招抚之名，阳奉阴违，赢得时间，欲待平息内患后再作打算。于是，郑经遣杨来嘉、吴荫为使臣，携带前此所得各州县之印共二十五颗，随林忠到漳州和谈。
耿继茂、李率泰一面厚待郑经使臣，并差员同杨来嘉等人一起入京上奏待命；一面乘郑氏叔侄争权之机，随檄水师提督施琅、提督马得功、海澄公黄梧及诸路总兵等，暂且按兵不动，要他们趁机密布间谍，挑动郑氏政权内部矛盾，使其互相猜疑，以乱人心。
与此同时，郑经也抓住招抚的空隙，将金、厦各岛事务交伯郑泰、洪旭和黄廷等调度。同年十月，他同周全斌率领舟师疾赴台湾。师至澎湖，先差礼官郑斌往台湾向当地官兵宣告：世藩亲统六师抵台奔丧，各镇官兵应分屯驻守原地。随后，郑经率军除灭了黄昭、肃拱宸等倡乱首恶，以礼宽待其叔郑袭，这样使台湾局势很快稳定下来。于是，郑经命郑省英为承天知府，颜望忠镇守安平镇，黄安提调承天府暨南北两路兵马地方军务。
同年十二月，杨来嘉从京城返回厦门，报称清廷必欲郑氏剃发登岸，然而毫无结果。
康熙二年(1663)正月，郑经偕同周全斌、陈永华与冯锡范等率亲军五总旗下兵丁共四千余人，战船九十余艘，自台湾返回厦门。诸将都来迎接，唯有伯郑泰在金门称疾没来。原来，郑经曾于黄昭营中搜出郑泰勾结黄昭图谋篡权的亲笔密信数封，郑经虽然将密信暗藏起来，不露风声，但郑泰心中有鬼。这时，周全斌向郑经献计说：“彼船只倍多，未可轻举，急则变矣!不如用香饵法饵之。”郑经忙问：“何谓香饵?”周全斌不慌不忙地答道：“藩主可假言向泰宣称台湾新创，地方无人约束，恐怕发生意外，决意将眷属搬往台湾安插，然后西向，金、厦两岛只好暂交伯总制，这样，泰必安心。”郑经点头称好。六月，郑经特派礼官郑斌、户官吴慎两人赶赴金门，将金厦总制印交付郑泰，并向郑泰转达郑经的命令说：“经将东行台湾，金、厦诸岛，烦伯总制。”郑泰受印后十分欢欣，厚待郑斌、吴慎两人。但郑泰心怀疑惧，总不敢至厦称谢。同月初四，郑经将刘国轩、黄安等眷口第一批载往台湾，郑泰稍稍释疑，方于同月初六亲往厦门谒见郑经。郑经待郑泰礼意倍厚，又嘱托郑泰要一心担当起固守金、厦的重任，郑泰对郑经的这一番“深情厚意”怦然心动，疑虑顿释。翌日郑经置酒邀泰议事，郑泰坦然从命。其实郑经早已布置甲兵暗伏于内。等到酒过三巡，郑经突然掷杯于地，甲兵立刻奔出，郑泰猝不及防，被当场擒住。郑泰大声疾呼：“我有何罪?”郑经立时沉下脸来，出示郑泰与黄昭图谋篡位的密信，郑泰一时语塞，无言以对。郑经立命郑泰自缢。并遣周全斌率舟师飞速进踞金门。
郑泰弟郑鸣骏闻讯，连忙偕同杨来嘉、杨富等带领所部官兵船舰向清提督马得功投降，接着郑泰子郑钻绪与其弟都督郑庸、郑经叔、伯平国公郑世袭、定国公郑耀吉等郑氏亲族以及庆都伯王秀奇、忠靖伯陈辉、左都督陈舜穆、副都统何义等一批重要将领也陆续归顺清廷。
由争权引发出郑氏家族内部的火并使郑氏政权的自身力量大减，驱走了一批谙熟水战的将军、都督、总兵、参领、游击、守备、千、把总等将弁与兵丁，带走了大量船舰器械等装备，仅郑泰子郑钻绪就带走所部文武官员四百名，水陆兵丁七千三百名，舟舰一百八十艘。这批投诚官兵都受到清廷的优待和重用。清廷授予原同安伯郑鸣骏为遵义侯、原永诚伯郑钻绪为慕恩伯、原都督何义、陈舜穆为左都督等，后来他们成了清水师的骨干力量，为瓦解和消灭郑氏政权起了很大作用。
对于台湾问题，清政府在招抚未成之后，转入武力征剿。
康熙二年(1663)四月下旬，施琅上疏具体分析了形势，认为郑氏以前所依靠的乃郑泰所属官兵，郑泰被害，其弟郑鸣骏携带其兄郑泰家口妻孥及官兵已前来投诚，厦门实无良将精兵；又郑氏政权内部“相互猜疑，心怀芥蒂，貌合神离，多年负固之贼，眼见渐见瓦解”;从严敕边民内迁立界以来，沿海居民与郑氏“私通接济者日少”,厦门米价一担贵至三两五钱，草料一担增至三钱五分，粮饷匮乏；况且清军占踞同安、海澄两地，先已扼踞厦门咽喉，每昼夜派船袭扰敌巢，弄得郑方力竭穷蹙，以致每闻风声，慌乱不堪，惊魂不定。据此，施琅向康熙进言，若不趁此良机进击，必将贻误战机。康熙皇帝采纳了施琅的意见，一面派人四出打探信息，并将招降之意，遍行散布；一面降敕靖南王、总督、提督整饬水陆各军相机进剿。于是福建水师提督施琅筹建快船一百六十艘，新募官兵三千名，日夜操练，准备进兵厦门。
郑经获悉清军将大举进兵，于同年七月二十九日将家口迁往金门。三十日颁发告示，限令厦门民户自八月初三日至初十日内，移往他处躲避，将所有船只集于金门、围头，抵御清军。
这时，荷兰侵略者应清政府约请，率领二千五百六十三名兵士，装备四百四十门大炮，驾驶十七艘巨舰，于七月底抵达福州港。荷兰从“择地常久贸易”出发，一则欲取台湾；二则以图通商，他们为实现这一侵略意图，自愿力助清廷攻取金门、厦门二岛，然后进兵夺取台湾。为此，荷兰船队于九月十六日驶入泉州湾。清军在荷兰船队的协助下，于十月向郑军发起大规模的军事进攻。
十月十九日，荷兰夹板船领前，后面郑军投诚将领郑鸣骏、陈辉、杨富及清镇营将弁等率领所属船队依次紧跟着，提督马得功驾船守后。郑鸣骏坐一号大烦船，尾楼后大书“宁海”二大金字，杨富坐一号大鸟船，尾楼后大书“海晏河清”四大金字，提督自坐一号大坐驾，尾楼后大书“澄清海宁”四大金字，舟师出泉州港向金门进发。漳州、海澄水陆清军由总督李率泰、海澄公黄梧与水师提督施琅率领，进攻厦门。
郑经命周全斌率烦船二十只，同来之于泉州的清水师和荷兰船队在金门沙港展开一场恶战。荷兰船队依恃它的巨舰、大炮、洋枪向郑师猛烈射击，并堵住金门口，不让郑军战船驶入。周全斌察觉荷兰船大，必在深港，他立刻督令船队从边缘挺进，并连续向荷船发炮还击。清提督马得功恐荷船着火，吹角摇旗，命后面全部船舰从左翼驰援。这时，南风突发，郑船扬帆，顺风顺流，从右翼迂回，向清师战船的后方逼进，正遇上杨富船队，周全斌率先冲入，霎时五六只郑军战船紧跟着围袭上来，火罐连掷，矢石如雨，杨富船上兵士伤死殆尽，杨富急忙从舵后板肚带下水。提督马得功见杨富船被夺，飞速转舵来援，周全斌当即挥船合攻，马得功四面受敌，火罐药矢都用尽了，船上兵士伤亡严重，而清军各船又聚集一处，相互阻挡，各船船头不能掉转，马得功眼见无援，自度不能幸免，遂投海自尽。周全斌又带领船队，反过来攻击荷兰夹板船，从上午九时一直战斗到日斜，二十只船一无所失。
另一支清军在总督李率泰、靖南王耿继茂率领下向厦门发动进攻。施琅率战船百只领先，黄梧继后。泊御在南山边的郑将黄廷，见施琅船开出鸡屿，急命二十只战船速起楗帆，发斗头烦迎战。顿时，烟焰蔽天，郑军因处于逆水逆风，形势不利，郑将黄廷急忙率师撤退。耿继茂、李率泰乘胜率领大队人马向厦门挺进，守卫高琦的郑军将领陈昇率队来降。正在高琦一带迎敌的郑将林顺听说陈昇投降，厦门失守，也无心恋战，飞驶退到金门，同周全斌合腙。这时周全斌也因寡不敌众，败退下来，时正日暮，又因厦门失守，只得率师退泊语屿(在厦门港)。林顺则带领船队寄泊镇海(语屿西南)。清军乘势进踞金门。郑经见金门、厦门两岛已失守，就偕同洪旭与王秀奇撤离大担、列屿(金门西),率舟师下铜山。耿继茂、李率泰邀荷兰军共剿铜山，荷军反而要清廷派船兵同它一起共同进取台湾。耿继茂、李率泰没有应允。后来，铜山平定，荷军察觉清廷一时无意渡海攻台，只得悻悻地离去。
耿继茂、李率泰乘郑军失守金、厦之际，差官到铜山、镇海等地，四处招降，以此来瓦解郑军。清使者到铜山招抚郑经，郑经仍执“高丽事例，若欲削发登岸，虽死不允”。使者还密通忠振伯洪旭，策动洪旭生擒郑经，许诺他上奏清廷封为同安侯，世守泉州。洪旭笑而拒绝。但是，迫于清军压境，郑军内部又互相倾轧，郑军军内煽起了一股投降风。洪旭目睹诸将陆续叛去，就向郑经建议说：“金门、厦门新破，人心不一，铜山必难保守，靖藩、总督频频派人前来，非为招抚，实窥探以散人心。今各镇纷纷离叛日报，不如撤离铜山，速赴台湾，如若迁延时日，恐变起肘腋。”郑经接受了洪旭的意见，准备率师赴台湾。
康熙三年(1664)三月初六日，耿继茂、李率泰率舟师至八尺门，郑威远将军翁求多率兵民六万余人投降。十四日夜半，清军渡海进拔铜山，郑方永安侯黄廷、都督余宽等率所部及家属三万二千四百名出降。面对如此不利情势，郑经只好率数十艘战船乘风遁走台湾。周全斌因与洪旭有宿嫌，担心至台湾后遭倾轧，便乘机带领部属从漳浦镇海卫投降清军。
同年七月，清廷任命施琅为靖海将军，以承恩伯周全斌为太子少师，都督杨富为副，左都督林顺、何义等为佐，率领水师征剿台湾。十二月，施琅统率兵船向台湾进发，师至洋面，骤起飓风，兵船难以逆进而还。
康熙四年(1665)三月二十六日，施琅再率舟师征台，中途又因南风阻滞，不能前行，于海上稽留三天两夜，暂返料罗(金门岛上)。之后，一直风势不顺，骤起东南风，施琅一直在金门躲避风浪。
四月十六日，天时晴霁，施琅再次进师台湾。次日船队驶入澎湖口，突遇狂风大作，骤雨倾注，怒涛山高，云雾迷漫，施琅速令放炮，收兵返航。但船队在汪洋大海中，遭受巨浪凌空拍击，人仰船倾，大小各船或有船舷、船首、船尾、船面、船底等被狂澜拍击而散裂进水，一瞬间，偌大船棕任凭风浪四处漂流，直漂至大担、语屿、厦门、镇海、靖卫、漳浦、潮州等地。施琅所乘战船漂流到广东潮州府表尾后，急速驶抵南澳，于铜山、陆鳌等处沿海，收拢漂散各船，直至二十六日才返回厦门。
台湾远隔大洋，孤悬海外，清军三次出征，都为风浪所阻，无功而返，这无疑地引起了清廷对继续征剿台湾的疑虑。加之长期的国内战争又导致民生凋敝，库帑困乏，为了医治战争创伤，清廷也需要获得喘息的时机，休养生息。而内部因鳌拜专权与激烈的派系斗争，更需大力整顿，以稳定政局。由此，清政府对统一台湾的策略就由军事征剿转变为和平谈判。在郑氏一方，由于台湾正处在新开发时期，百业待兴，急需赢得时间，从事和平建设，增强实力，以待东山再起。这样，清廷、郑经之间就出现了和平共处的短暂时期。
康熙六年(1667)六月，福建招抚道官刘尔贡、知州马星持福建招抚总兵官孔元章的信，赴台湾招抚郑经未果后，九月，清廷派孔元章亲诣台湾劝降。郑经提出若照朝鲜事例，“则可允从”孔元章带了郑经这个就抚条件，离开了台湾。
福建水师提督施琅鉴于使命两次到台，台湾方面都没有重要官员前来输诚，就在是年十一月、次年四月，先后两次上疏，陈述“台湾剿抚可平""寓剿于抚”的策略。之后，施琅奉命进京，清廷授施琅为内大臣，并裁去水师和水师提督，另设总兵一员，镇守海澄。这充分表明清廷对台湾的持和态度。
康熙皇帝亲政后，于康熙八年(1669)七月，又遣刑部尚书明珠、兵部侍郎蔡毓荣，召集耿继茂与都督祖泽清到泉州商议抚台事宜。他们遴选兴化知府慕天颜加卿衔，与都督佥事季住赴台招抚。郑经依然坚持“照朝鲜事例，不削发，称臣纳贡”。慕天颜等人则许以“削发归顺，自当藩封”。彼此争论旬日，各执议未定。于是，郑经派刑官柯平、礼官叶亨随同慕天颜等人到泉州谈判。柯平等总执“朝鲜事例，不肯剃发，世守台湾，称臣纳贡而已”。明珠等人则遵照康熙关于“果遵制剃发归顺，高爵厚禄朕不惜封赏，即台湾之地，亦从彼意，允其居住。至于比朝鲜不剃发，愿进贡投诚之说，不便允从”的指示，“许其藩封，世守台湾，但既受封称臣，自然不能异其制，别其服”。因双方各持己见，互不让步，谈判陷于僵局。为了争取和平解决台湾问题，明珠等人让慕天颜、季住两人随同柯平、叶享再赴台湾力劝郑经，遵制削发，而郑经则坚定地答复：“若欲削发，至死不易。”慕天颜等见郑经言辞严切，只好辞回复命。明珠等人亦照康熙旨意，“如不削发投诚……即回京”。至此，招抚不成。
以往清朝依靠满洲铁骑，驰骋疆场，夺取天下。如今台湾远隔大洋，铁骑无能为力，清廷又未能建立起训练有素、足以使郑军丧胆的庞大水师，郑经得以凭借海洋波涛之险与舟师熟悉水战的优势，同清朝分庭抗礼；同时，郑经对清朝的所谓“宽仁无比”的招抚政策，也是顾虑重重、心有余悸。如今他虽然退踞台湾，但是还有力量同清廷对抗，清廷的“重爵厚禄永世袭封”的许诺，怎能打动他的心。
特别是台湾经过郑氏三代的开发，经济日渐繁荣，这为郑氏继续对抗清廷提供了物质保障。
郑经退踞台湾后，他继承父辈耕战结合的遗策，农忙从事生产，农隙训练武事悉心开发，台湾日渐兴旺。尤其是他重视吸引泉、漳、惠、潮等地大批流离失所的无业穷民，到台湾从事开荒造田，南至琅矫，北及鸡笼皆有汉人足迹。一批新的村镇如琅矫、彰化、云林、新竹等陆续出现，农业年年丰熟，百姓殷足。另外，又设立围栅，严禁赌博，教工匠取土烧瓦，往深山伐木斩竹，起盖庐舍，因煎盐苦涩，就在濑口地方修圻埕，泼海水为卤，曝晒作盐，教民种植棉花，从事纺织，等等。
各镇营凡农隙时，教习武艺弓矢，春秋操演阵法，又令南北路各镇入深山穷谷中，采伐木材或遣商船前往各港购买船料，教工匠修葺朽烂的烦船或白鹿皮、蔗糖等物运往日本，购买物料，制造铜烦、倭刀、盔甲，强化军事力量。
为了打破清政府的经济封锁，郑经采纳了勇卫陈永华的建议，收降镇海太武山江胜及其数百健儿，派驻厦门，建立据点，开展海上贸易，以接济台湾。江胜联合踞广东达濠、专事海上抢掠的潮阳人丘辉，合师打败了盘踞在厦门的无业游民陈白骨、水牛忠等，在厦门站稳了脚跟。从此，江胜一面辑和边界，同驻守在厦门的当地官兵搞好关系，一面广泛展开商业活动，斩矛为市，禁止掳掠，平价交易。自此内外相安，边疆无衅。清守将亦以宁静是安，虽汛地谨防，透越不时可通；有“佩鞍命甲追赶者，明是护送；而巡哨屡行，有耀武扬威才出者，明使回避”。所以，台湾货物船料不乏于用。后来，丘辉也率众向台湾投诚。于是，广东、福建等沿海地区的货物源源不断地运往台湾。由此“台湾日盛，物价平稳，洋贩愈兴，田畴市肆不让内地”。
郑经继承了祖、父两代早先开拓的海外贸易，不断扩展外贸活动。郑氏在海上每隔六十里设一站，自漳州府南行海路，共设有十二站，从台湾到吕宋设二十四站，其间都与澎湖相连。郑经以澎湖为门户，同日本、吕宋(菲律宾)大泥、交趾(越南)、暹罗(泰国)、六昆、柬埔寨、噶喇巴、东西洋等通商贸易。除贩运日本的金银、药材、珍珠、翠羽和吕宋等的苏木、胡椒、檀香、降香、苏合香、象牙、丁香、翠羽等奇珍异物外，日本、吕宋和西洋各国更是台湾所需粮食的主要来源。在贸易中，郑氏每年获利不可胜数，“其所以得资者，皆系由此而来”,因而“得以富国”。
这正如曾为郑氏管过海外贸易的清候补都司佥书史伟瑜所说：“郑经依恃海岛为王、依赖外国致富……粮食丰足，地形险阻，虽有圣诏，亦未必倾心降服”。郑经复明珠的信也明白声称：“衣冠吾之所有，爵禄亦吾之所有，而重爵厚禄，永世袭封之语，其可以动海外孤臣之心哉”。看来没有军事力量做后盾，仅靠招抚来统一台湾是不可能实现的。