洪武九年(1376),朱元璋册封中山王徐达的长女为燕王妃，燕王这一年才十七岁。燕王登上帝位后，她就被册封为皇后。在他们婚后的三十多年里，徐后称得上是名副其实的明成祖的贤内助。
从史书上可见，明皇室例不得与勋臣家通婚，这是指宣德以后的事。在此之前，特别是洪武年间，明皇室与勋里家通婚并不违禁，而是很普遍的现象了。朱元璋的长子朱标即娶开平王常遇春之女为妻，秦王朱横娶宁河王邓愈之女为妻，鲁王朱檀娶的是信国公汤和之女，代王朱桂和安王朱楹娶的都是中山王徐达之女，也就是徐皇后的妹妹。朱元璋的公主们也大多都嫁到勋臣家。
徐皇后是徐达的长女，自幼知书达理。朱元璋听说徐达有个贤淑美丽的女儿，便对徐达说： “闻古之君臣相契者，率为婚姻。朕第四子气质不凡，知卿有令女，能以配焉。佳儿佳妇，足以慰吾两翁。”例如，韩国公李善长的儿子李祺，颖国公傅友德的儿子傅忠，娶的都是朱元璋的公主。在这种背景下，明成祖娶中山王徐达的女儿也就不足为奇了。
徐达自然只有俯首听命。徐皇后自洪武九年被册封为燕王妃以后，协助明成祖创业并守业，不仅在家庭生活中给明成祖以温馨和幸福，而且在事业上也给他鼎力支持。
起兵靖难后，明成祖朱棣经常转战在外，由世子朱高炽居守北平。有关战守之事，世子大都要秉命于徐皇后。她也不愧是个将门之女，凡事都处理得合乎时宜。当李景隆率大军包围北平时，明成祖率主力在外，城中兵少，且老弱居多，形势非常危急。徐皇后率领将校之妻，登城助守，激励将士。终于转危为安，北平得安然无恙。
明成祖即位后，徐皇后提出了很多好的建议。例如，她对明成祖说，由于长期战争，兵民都很疲惫不堪，宜与民休息。又说贤才难得，使用应不分新旧。这些建议对明成祖都产生了好的影响。在“靖难之役”期间，她的弟弟徐增寿经常暗中通报朝廷消息，被建文帝杀掉。明成祖要对徐增寿赠爵，徐皇后力言不可，但明成祖还是赠爵定国公，并让徐增寿之子徐景昌袭封。徐皇后则说这不是自己的心意，也不表示感谢。
有一次，徐皇后问明成祖： “哪些人在帮着你治理天下?”明成祖回答说， “六卿理政务，翰林职论思。”徐皇后便请将这些大臣的命妇召来，于坤宁宫宴请她们。徐皇后对她们说，妻子事夫，不能只是管他们的吃饭和穿衣，还要有所助益。
徐皇后还作《内训》二十篇，又采古人嘉言善行，作《劝善书》,除颁赐宫中和诸命妇外，还颁行天下。
徐皇后于永乐五年(1407)七月病死。临终前，她还劝明成祖爱惜百姓，广求贤才，不要骄纵奢侈。她又叮嘱太子不要忘了那些拿起枪保卫北平的将校之妻。徐皇后死后，明成祖悲恸欲绝，为她举行了隆重的葬礼，厚葬于长陵。
徐皇后死后，明成祖打算续娶徐皇后的妹妹徐妙锦，但徐妙锦反对明成祖从建文帝手中夺取皇位，因而坚决不同意嫁给他。
明成祖还曾威胁说，不嫁给天子，还想找什么女婿呢?于是，徐妙锦便决定终生不嫁，而出家到南京聚宝门外的王姑庵。
明成祖也像他的父皇朱元璋那样，在皇后死后就没有再立皇后。宫中的事务一般由贵妃王氏主持。王贵妃也颇贤德，颇为明成祖所重。明成祖晚年多病，性情也变得越来越暴躁，王贵妃曲为调护，使不少大臣免受惩处，就连太子朱高炽也对她多有依赖。王贵妃于永乐十八年(1420)病死，明成祖也很悲伤，从此以后他性情也发生很大变化，处理事情多乖谬，用刑也变得更为残酷。
永乐七年(1409)二月，明成祖册立河间王张玉的女儿“张氏为贵妃，权氏为贤妃，任氏为顺妃。命王氏为昭容，李氏为昭仪，吕氏为婕好，崔氏为美人”。这些人中，除了张氏和王氏以外，其余都是朝鲜人。当时，朝鲜和明王朝的关系十分密切，经常贡献一些女子实后宫，有些人还很受明成祖的喜爱。
其中，有一女子权氏她天生丽质，又善吹玉箫，深得明成祖宠爱。权氏的父亲也被封为光禄卿。永乐八年(1410),明成祖第一次亲征漠北时，其它的嫔妃都留在宫中，唯带权氏一人随行左右。不幸的是，权氏经不住长时间征战跋涉的辛劳，竟死在回师的途中，葬于山东的峰县。这又一次给明成祖情感上带来了打击
谁也没有想到因权氏之死，许多人受牵连被杀。当时，一个宫人挟私诬陷姓吕的宫女毒死了权氏。明成祖信以为真，一次就杀掉宫人和宦官数百人，这个姓吕的宫女自然难逃一死。后来，宫人吕氏和鱼氏与宦官私通，明成祖渐有所闻。吕氏和鱼氏闻知后畏罪自杀，但明成祖还不肯罢手。经严刑逼供，吕氏的侍婢屈打成招，承认有“欲行弑逆”的恶念。
这一来事情就闹大了，受牵连被杀的达二千人之多。在处死这些宫人时，明成祖还亲自到刑场观刑。明成祖晚年宫中生活不幸福，他晚年身体多病，已影响到他的正常生理活动。尽管宫中嫔妃成群，但他的性能力已严重衰退，那些嫔妃无法得到正常人的生理满足，于是就酿成了这样的悲剧。
明成祖也希望像他的父皇那样多妻多子，但已没有可能。他的子女都是在称帝以前生的，他称帝后就没有再生孩子。这对他这个封建帝王来说是一大憾事。
这个案件发生以后，明成祖疑心大增，不时滥杀宫人。这一次因为吕氏和鱼氏是明成祖的妃子，所以惹得明成祖特别恼火。他还让画工把吕氏、鱼氏与宦官相搂抱的形态画出来，以警其余。