明成祖即位之初，有一个强大的帖木儿帝国在中亚悄然崛起，这个国家曾一度给明王朝造成很大的威胁。
14世纪初，四大汗国之一的察哈台分裂为东、西二部。东察哈台辖制着中国今新疆一带，西察哈台占据阿姆河和锡尔河一带，两部之间不断发生战争。1370年(洪武三年),帖木儿夺得西察哈台的统治权，成为西察哈台的君主。他自称是成吉思汗的继承人，力图重新恢复蒙元大帝国的统治。
他积极向外扩张，不久即占领了旧察哈台全境。接着，他又征服了波斯、花剌子模等地。后来，他又攻入伊拉克、俄罗斯等地，并打败了钦察汗国，攻入印度，对德里大加焚掠。
他还攻入土耳其，俘获了土耳其的苏丹。帖木儿以撒马尔罕(今乌兹别克的撒马尔罕州首府)为首都，建立起一个盛极一时的大帝国。
洪武前期，帖木儿向明廷“纳贡称臣”。后来随着势力的日盛壮大帖木儿变得肆无忌惮。洪武二十八年(1395),明太祖遣傅安出使撒马尔罕，竟被帖木儿扣留。帖木儿派人领着傅安到处周游，借以夸耀他统治疆域的广大。也就在明成祖即位的建文四年(1402),帖木儿征服了土耳其，感到已无后顾之忧，遂决意对中国用兵。
明成祖即位后，曾造使往谕，并责备帖木儿数年不来朝贡之过。帖木儿声称，他要“亲来见大汗(明朝皇帝),使之称臣纳贡于帖木儿”。永乐二年(1404)冬季，帖木儿经过一番准备之后，统领数十万大军东来攻明。明成祖闻讯后马上敕谕甘肃总兵官左都督宋晟，备好精锐之伍，以歼来犯之敌。
撒马尔罕距中国内地路途可谓十分遥远，沿途到处是高山和沙漠，水草缺乏，供给特别困难。帖木儿军中战马死的很多，帖木儿本人也因染病死于途中。因此，这次对中国的远征成了泡影。明成祖对此事却一直耿耿于怀，永乐五年(1407),他再一次敕谕宋晟“朝廷遣使为虏(指帖木儿)拘留未归，未知其意如何”,并要他遣人“往察彼处动静以闻”。实际上，帖木儿死了以后，这场战争的威胁也就解除了。
帖木儿死后，便由其孙哈里继承了大汗位。哈里不想和明朝构兵，于永乐五年六月遣使虎歹达送傅安等回中国，顺便贡献方物，借以恢复和明王朝的和平邦交关系。明成祖对来使盛情款待，赏赉甚厚，并“遣指挥自阿儿忻台等往祭故王(帖木儿),而赐新王及部落银币”。
傅安等人在异邦被扣十三年， “艰苦备尝，志节益励”,不畏威逼利诱，始终拒绝投降，维护了大明帝国的尊严。使团原有一千五百人，只剩十七人生还国内。仅此一点也可看出，这次出使是何等的艰险。其情景与汉武帝时的张骞通西域很相类，但傅安却很少为人所知。
明成祖对傅安很赞赏，认为他不辱使命，对他厚加赏赐，并要他偕同来使再次出使撒马尔罕诸国。永乐十三年(1415),哈里遣使随中国著名的使节陈诚等人贡，辞归时，明成祖又命陈诚和中官鲁安偕同前往，赐其头目白银、彩币等物。“其国复遣使随(陈)诚等入贡。(永乐)十八年复命(陈)诚及中官郭敬赍敕及彩币报之。”真可谓使节“不绝于道”。
值得一提的是，当明王朝与帖木儿帝国的关系恢复以后，明成祖对当地诸部不是挑拨离间，分而治之，而是促使他们相互团结，帮助他们排解纠纷。
帖木儿生前曾命其第四子沙哈鲁领有哈烈(今阿富汗西北部)。帖木儿死后，其孙哈里继承汗位，与他的叔叔沙哈鲁不谐，相互争战不休。
明成祖赐予沙哈鲁“彩币表里”。接着，白阿儿忻台又前往撒马尔罕， “敕谕哈里罢兵，亦赐彩币”。
当时，双方因长年交战已弄得有困马乏，国库空虚，经明成祖劝谕，遂停止战争。这显示了明王朝对帖木儿帝国的友好态度。在这之后，哈烈和其他诸部不断遣使来贡。终明之世，明王朝与这些国家和地区一直维系着和平友好的关系。
明成祖遣使四出，次数多，规模大，范围广。其中，除了随郑和下西洋的几个人留有著述以外，就只有陈诚留有著述了。
在出使西域的使臣中，以陈诚的次数最多，行迹也最广。正像东南海路最出名的使节是郑和那样，在西北陆路最出名的使节就是陈诚了。
陈诚是江西吉水人，洪武二十七年(1394)举进士，授行人，主负责外交事宜。洪武二十九年(1396),他即奉命出使西域，但未出今新疆境。第二年，他又和吕让一起出使过安南。永乐年间，明成祖命陈诚三次出使中亚一带，功绩卓著。
永乐十一年(1413)十月，明成祖首次命他出使西域。陈诚于第二年春天出发，次年十一月回国，在西域诸国近两年时间。这次出使的正使是宦官李达，陈诚为副使。陈诚一行访问了撒马尔罕、哈烈、达失干(今乌兹别克首都塔什干)等地。
每到一地，他们都首先交上玺书(相当于现在的国书),接着献给当地国王文绮、纱罗、布帛等物。陈诚一行回国时，撒马尔罕遣使随同来中国朝贡。永乐十四年(1416),撒马尔罕的使臣回国，明成祖命陈诚随行，也就是永乐年间陈诚的第二次出使。这次陈诚由副使升为正使，其副手是宦官鲁安。
陈诚一行到哈烈后，受到国王沙哈鲁和他儿子的热烈欢迎和盛情款待。陈诚除交上空书外，还交给沙哈鲁一幅绘画，上面画着一匹白马。沙哈鲁一眼就看出，画上的这匹马正是他献给明成祖的。沙哈鲁深受感动，遂遣使护送陈诚一行回国。
从此以后，哈烈和中国的关系日益密切。赠画虽然只是一件小事，但对加深双方的信任和友好却收到了意外的效果。明成祖在位期间中外友好关系发展迅速，除了其他因素以外和明成祖的外交艺术也是有关的。因为陈诚的外交活动取得了圆满的成功，陈诚被提升为广东布政使参议。
永乐十八年(1420),陈诚第三次奉明成祖之命出使西域，进一步促进了中亚各国同中国的和平友好关系。这次出使回国后，陈诚升为都转运使。