随着刘备的实力日益增强，他与孙权之间的矛盾越来越激化。为了争夺荆州这一战略要地，他们已经发展到公开的冲突和战争。

建安二十年(215年)，孙权得知刘备已经平定了益州，心中对他的势力更加担忧。孙权认为当时刘备兵败无容身之地，是他收容了刘备，并且助他一臂之力击败了曹军，他理当获有荆州全部的统辖权。况且刘备如今又拥有了益州，势力与日俱增，于是他更加心切地要夺回握在刘备手中的荆州诸郡，因此任命了长沙、零陵、桂阳三郡的地方长官。

镇守公安的关羽听到这个消息后，立刻兼程赶往驱逐这三个新吏。孙权知道后，怒不可遏，立即下令统帅吕蒙率领两万余人前往夺取长沙、零陵、桂阳三郡，并派鲁肃屯驻在巴丘以抵抗关羽，至于他本人则驻防在陆口，指挥全局。

吕蒙的军队一到，所向披靡，瞬息之间就夺回了长沙、桂阳两郡，只有零陵的太守仍然坚持相抗。此时，刘备听到消息，立刻赶回公安，亲自督导作战，并且又派关羽率领了三万士兵进攻益阳。结果吕蒙、鲁肃也率军在益阳与关羽相持不下。吕蒙趁此机会设计诱骗刘备部下郝普投降，夺取了三郡。

在这一触即发的关头，曹操突然又显示出要掠夺汉中的意图。刘备惟恐曹操进攻汉中会危及益州的安全，便派使者前往与孙权议和。在诸葛亮的努力下，双方的战事总算没有大规模爆发。而后，双方又分别选派鲁肃和关羽进行谈判。

鲁肃与关羽会面时，双方各驻兵马在百步之外，两名将军分别下马来单刀赴会。鲁肃数度诘问关羽说：“我们当初借土地给你们，乃是同情你们兵败远来，无处栖身。今日，你们已经据有益州，却仍没有奉还荆州的意思，况且我们只是要求你们归还三郡而已，你们却仍不听命。”

关羽回答说：“乌林之役，我军睡不安枕，戮力破敌，岂能徒劳而没有一块土地安身呢？”

经过谈判后，双方并没有开战的意图，于是便尽撤藩篱，罢兵言和。以湘水为界，湘水以东的长沙、江夏、桂阳三郡归孙权；湘水以西的南郡、零陵、武陵三郡归刘备。

建安二十年（215年）三月，曹操率兵进攻汉中，先后攻破了王窦茂和韩遂的军队。七月，乘胜追击张鲁，进入了南郑（汉中郡治）。九月，制服土民巴宾。十一月，张鲁率众前来投降曹操。

刘备在公安听到曹操入侵汉中的消息后，立即赶回益州，并派遣黄权前往说服张鲁归顺。但是张鲁已经率兵投降了曹操。

虽然已经占据汉中，但是曹操的野心远不止如此，他接着又想攻取益州。于是，他派夏侯渊、张郃屯驻在汉中，并经常派兵侵犯益州的疆界。

刘备看到这种情形，便派遣张飞进驻宕渠（四川渠县东北）防守，结果张飞和曹操的手下张郃在瓦口大打出手，张郃大败，鸣金收兵，急速逃回南郑。而刘备也心安的返回成都，静观事情的变化。

建安二十一年（216年），曹操返回邺。五月，曹操宣称天子加封晋爵，自进为魏王。从此，他更牢牢地套住了华北的政权。曹操升为魏王后，他的臣僚却为了曹操的后嗣人选问题而分为两派。

曹操的几个儿子中，以曹丕和曹植最为突出。曹丕是长子，为人气量非常狭窄，又善妒，但是由于他善于与臣子们打好关系，因此许多官吏都拥护他为太子。曹植的个性则与曹丕截然不同，他为人宽宏正直，是曹操诸子中最为正派的一个。曹植文武全才，品学兼优，深得曹操的欢心，所以曹操有了废长立幼的念头。但是，由于曹植不善逢迎，因此宫中诸官经常启奏策立曹丕为后嗣。结果曹丕被立为太子。曹丕为太子后，由于嫉忌曹植的才华，便下令将他放逐，而亲近曹植的一派也永不续用。

建安二十二年（217年），当得知曹操正在处理内务纠纷，法正便上言说服刘备：“曹操一举降服张鲁，平定汉中。但是他没趁此机会图谋巴蜀，反而派遣夏侯渊、张郃驻守在汉中，骤然北还，这并不是因为他的力量不够，而是国内发生了变故。夏侯渊、张郃的才能，根本无法和您相比，不如趁机举兵攻打他们，必定可以获得胜利。”

刘备对法正的看法大加赞同，便带着他和张风、吴兰、雷铜、马超等人，率兵前往攻打汉中。魏军的防守很严密，曹操派族人曹洪统领全军，并笼络氐族，击退了吴兰、张风。不久，刘备屯聚于阳平关，由于兵粮殚竭，便急忙求助于守在成都的诸葛亮。

诸葛亮当时镇守成都，足食足兵，接到消息后，便以此事询问蜀部从事杨洪，杨洪回答说：“汉中有若益州的咽喉要塞，今日汉中情势危急，蜀地的男子们自然应该参战营救，而女子们也应该负起后援的责任。如今，调兵遣将自然是刻不容缓的事。”诸葛亮一听，非常赏识杨洪的见解，便上荐他为蜀郡太守。

建安二十四年（219年），蜀、魏对峙的局面仍然存在，刘备率兵自阳平南渡沔水，在定军、兴势附近扎营。但是，夏侯渊却率曹军前来，争说此地乃是魏国所有。法正在旁眼见时机成熟，便告诉刘备说：“这正是下手的最好机会。”于是，刘备便命令蜀将黄忠，一鼓作气，乘机追攻曹军，砍下了夏侯渊的头。

曹操得到这个消息，立即自长安率兵南征。此时，成都人心徨徨，刘备却不慌不乱地说：“曹操虽来，但是路远疲顿，一定无法胜过我们，我们可以静观自得。”

三月，曹操亲自率领大军至阳平关附近，刘备领兵据险以抗。翊军将军赵云率领骑兵数十人出营查看，恰巧曹操大军出动，赵云与敌人猝然相遇，便冲击敌阵，且战且退。曹军汇合后追至赵云的军营前，赵云进入军营，又大开营门，偃旗息鼓。曹军怀疑营中有埋伏，于是撤退。赵云命人擂起战鼓，鼓声震天，却只以强弩在后面射杀曹兵。曹军非常惊骇，自相践踏，很多人落入水中溺亡。第二天一早，刘备亲自来到赵云的兵营察看了昨天的战场，说道：“子龙一身都是胆啊！”

战斗数日，曹军伤亡人数越来越多，却始终攻克不下，无奈之下曹操只得下令撤兵，刘备就这样完全占有汉中了。刘备进驻汉中后，便派遣刘封、孟达、李平等前往上庸攻打申耽，申耽听说曹操已经放弃汉中逃走了，便马上倒戈投降。

刘备平定了汉中之后，大加犒赏三军，一时人心大悦，群臣皆想推他为王，以便和曹操相抗，但却又不敢启齿，于是便禀告诸葛亮，诸葛亮说：“你们不用多说，我心里早有打算了。”

诸葛亮领着法正前往晋见刘备说：“今日曹操专权，百姓苦于无主，主公的仁义遍施于天下，今日又据有两州之地，不妨适应天时大势，即皇帝位以便名正言顺地讨伐国贼曹操。”

刘备听了大吃一惊，说：“军师如此说就不对了，我只不过是汉室的一个臣子，怎么可以僭位？如此不是煽动我造反吗？”

诸葛亮说：“当今天下分崩离析，各路英雄群起割据，有节之士，皆不顾存亡前来投效主公，无非是想攀龙附凤，建立功名。如今主公避讳守义，不肯成就帝业，恐怕会有失众人所托。今日应该顺应情势，通权达变，不可拘于常理，主公可先进位汉中王，再呈奏天子，也为时不晚。”

在场的文武官员也异口同声说：“主公若推卸，则民心士气瓦解，恐难以收回。”刘备再三推辞，却拗不过众人的请求，只得答应晋位汉中王。刘备设坛于沔阳，方圆九里，群臣各依官秩顺序排列。刘备面南而坐，受群臣贺拜为汉中王。

随后，刘备修书一封，派人兼程送至许都以呈献天子。刘备于书中上言，由于曹操包藏祸心，篡盗已显。既宗室微弱，帝族无位，酙酌古式，依假权宜，上臣为大司马汉中王，将竭尽己能，应天顺时，扑讨叛逆，以报效汉家。

当时，汉献帝在名义上仍为天子，但实际上的政权却已落入曹操父子的手中。此时，刘备在汉中称王；加上孙权又野心勃勃地在一旁观望。为了统一国家，激烈的战争是不可避免的。