西线血战鉴于1915年的作战经验，协约国决定来年春季同时在东、西、南线发动攻势，使敌人难以应付；同盟国则决定采取战略进攻，打败协约国的联合攻势，并在西线给法国以致命性的打击。德国参谋总部认为，开战以来，塞尔维亚已被击溃，俄国已处于瘫痪状态，意大利作用有限，法国力量也濒临枯竭，只有英国仍具有实力，并对胜利充满信心；德国要取得战争的胜利，必须击败英国。由于德国海军力量的限制，不可能直接进攻英国本土，只有从打击大陆上的英国同盟者着手，首先要摧毁法国，打掉法尔根汉所谓的“英国手中的最好剑支”。
德同统率部决定选择凡尔登为进攻对象。因为凡尔登是协约国西线的凸出部分，像一支矛头指向德军阵地，对深入法国和比利时的德军是很大的威胁。同时，凡尔登又是法国的著名要塞、法军阵线的枢纽、通往巴黎大道的一个强固据点。法尔根汉估计，为了保卫凡尔登， “法军指挥部将被迫把它所有的全部力量投入”。因此，他的结论是：这一次进攻，从军事方面来说，将成为“碾碎法军的磨盘”；从心理方面来说，凡尔登如果失陷，将给法国军队的士气以沉重打击。这二者加起来，会促成法国全面崩溃，从而使英国失去有力的同盟者。
德国为了进攻凡尔登，从各个战场调了17个师27万人的兵力和1400多门大炮。法国在凡尔登只有10万名守军和600多门大炮。1916年2月21日，战斗开始。德军以空前强大的火力向凡尔登附近的狭窄的三角地带猛烈攻击，整整一天，密集的炮弹和燃烧弹不停地轰击，还施放了毒气。据当时的记载说： “历史上从来没有见过这样强烈的炮火，法军第一道防线全被浓烟烈火笼罩，交通壕完全被摧毁，附近森林被炸光，山头完全改变了面貌。”德军炮击以后，21日黄昏和22日，步兵主力就向法军冲击，两军展开肉搏战。法军进行殊死抵抗，伤亡惨重，但第一道防线还是失守了。25日，德军占领了控制凡尔登要塞和整个地区的都蒙高地。法军阵地被切成数段，与后方的交通线也全被断绝。凡尔登和整个法国战线的防御体系均处于千钧一发之际。
在这个紧急关头，法国政府命令贝当负责保卫凡尔登的任务。贝当认识到，要保卫凡尔登，首先必须打通凡尔登与后方的交通线。他立即组织道路抢修队，修复了原有的公路，又增辟了新的公路，并调集3900辆汽车，在一个星期内，赶运来19万生力军和25 000吨军火；平均每天有63辆汽车到达凡尔登，即每14秒钟通过一辆。法军提出的口号是“他们（德军）不得通过”，而德军则决心要攻占凡尔登。双方反复冲杀，形成了伤亡惨重的拉锯战。6月中，德军已进逼到距凡尔登只有6公里的地方，法军不惜伤亡，拼死抵抗，战斗一直持续到年底。法国全国军队70个师当中有66个师先后参加过这次战斗；德国则投入了46个师。由于法军的坚持抵抗，以及其他战线的配合，减轻了法军的压力，德军始终未能攻占凡尔登。这场大规模的流血厮杀，双方伤亡总数达百万余人。凡尔登战役是第一次世界大战中决战性的战役，也是第一次世界大战的转折点，它标志着德国的军事进攻能力已从顶峰走向下坡路。
当凡尔登战役正进行的时候，为了牵制德军，减轻凡尔登的压力，协约国于7月1日在索姆河畔发动大规模攻势，由英军担任主攻。这是一场巨大的消耗战，双方伤亡达120万人。这次战役中，英国研制的新式武器——坦克首次投入战斗。
凡尔登和索姆河两场战役一直持续到1916年底，双方伤亡已近200万人。德国迅速取胜的企望成了泡影，形势的发展日益有利于协约国。
大战以来，英国依靠它的海军优势，对德国实行严密的海上封锁，使德国海军一直不能出海。德军物资日益匮乏，决心冲破封锁，从英国手中夺取制海权。
当凡尔登战役还在激烈进行的时候，德军指挥部命令海军出击，于5月31日至6月1日，英、德海军在北欧日德兰半岛的斯卡格拉克海峡展开了一场恶战，这就是日德兰海战。英国出动了151艘军舰，德国出动了101艘，激战结束，英舰损失14艘，德舰损失II艘。英国的损失虽大于德国，但英国海军实力雄厚，仍然牢牢地掌握着制海权。德国海军未能打破被动局面，只得退回海军基地，从此再也不敢贸然出海了。
在南部战线上，奥匈军队于5月15日开始向意大利军队进攻。意军不堪一击，损失惨重；奥匈军突入威尼斯平原，从后方威胁着依崇佐河意军的防线。意大利向俄国紧急求助，俄国统率部命令布鲁西诺夫指挥俄军从6月4日起在西南战线展开全面进攻。俄军突破奥匈战线，占领布柯维纳和加利西亚的一部分，并重新占领了喀尔巴阡山山隘，俘虏了奥匈军40余万人。俄军的胜利，减轻了德军对凡尔登和奥匈军对意军的压力。
德军统帅法尔根汉因战争失利被撤职，兴登堡担任了德军总参谋长，鲁登道夫为副总参谋长。
俄军在西南战线的胜利，吸引了罗马尼亚参加协约国方面作战。8月17日，英、法、俄、意和罗马尼亚签订秘密条约，承认罗马尼亚战后合并特兰西瓦尼亚和巴纳特。8月28日，罗马尼亚正式对同盟国宣战。9月，保加利亚军队和德军分别攻人罗马尼亚；12月，德军占领了布加勒斯特，罗马尼亚被击溃。德奥集团占领罗马尼亚后，夺取了它们所急需的粮食和石油。罗马尼亚的溃败，使协约国东部战线又延长了500公里。