公元1257年，蒙哥在清除异己后，决定于次年第二次出兵攻宋。这一次，他亲自带兵征战。

蒙古军此次攻宋，依然是兵分三路。蒙哥带西路军猛攻四川；忽必烈带东路军避开襄樊，直逼鄂州；兀良合台则带兵实施战略大迂回，自云南北上夹攻宋军。

这次战争中，蒙哥因意外死于四川钓鱼城，蒙古军攻宋计划破灭。忽必烈急于北返争夺大汗之位，便急忙撤了兵。

忽必烈回到草原后经过数年征战，直到公元1264年击败阿里不哥，才彻底结束了蒙古内部持续四年的内乱。内乱结束后，忽必烈不再对占领的南宋城池大肆杀戮，而是改用怀柔政策，实行招降。

这时的南宋，贾似道弄权，不断打击异己势力，使得一大批有能力的将领相继被贬职、罢官。很多人甚至郁郁而亡。于是，宋蒙战争中南宋开始处于绝对劣势。