公元661年，一贯与唐交好的回纥(19)因新君继位而与唐交恶，李世民命薛仁贵与郑仁泰带兵前去天山征讨。薛仁贵与郑仁泰带兵来到天山后，见九姓回纥带了十多万兵马前来抵抗，并遣了几十个骁勇善战的骑士来到阵前应战。薛仁贵一马当先来到阵前，连发三箭射杀了其中三位骑士。其余骑士见此情况，吓得纷纷下马求饶。薛仁贵乘胜追击，把九姓回纥杀得人仰马翻。

紧接着，薛仁贵又从碛北(20)追击败兵，将首领三兄弟全部擒拿。这场战役中，薛仁贵大获全胜，军中也留下了“薛仁贵三箭定天山”的英勇事迹。从此之后，九姓回纥已然不成气候。

公元666年，唐赴高句丽的使臣庞同善被高句丽军突袭。薛仁贵闻讯赶来，击杀了数百敌军，救了庞同善一命。谁知没多久，庞同善与高品来到金山时又被高句丽军突袭。薛仁贵再次相救，斩了五千多敌军，并乘胜攻克高句丽南苏、木底、苍岩等地。接着，薛仁贵又带两千兵马进军扶余城。这场战役中，他以少敌多，杀了一万多敌军，攻下扶余城。一时间，扶余川四十多城纷纷闻风而降。此后，薛仁贵又与李勣会兵，一同平定了高句丽。

由于战功显赫，薛仁贵受封为右威卫大将军，赐号平阳郡公兼安东都护。